心脏磁共振成像评价肥厚型心肌病左心室乳头肌形态学改变的初步研究

徐森，孙玉，侯洁，李晓岗，尤红蕊，张蓉蓉，齐妙，张立波，杨本强

作者单位：中国人民解放军北部战区总医院放射科，沈阳 110016

心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging，CMR)具备多参数、多平面和多序列的成像优势，能同时满足对心脏解剖结构、应变功能、心肌血流灌注及组织学成分的评估需求，在心肌病病因诊断、病情危险程度分层和预后预测方面发挥重要作用，已成为目前心肌病最理想的无创性影像检查方法[1]。

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一种原发于心肌组织的常染色体显性遗传性心脏病，部分病例可出现心源性猝死、心力衰竭以及恶性心律失常等严重不良心血管事件，因此HCM的早期诊断、及时有效干预和预后评估具有重要临床意义。目前CMR主要是应用在HCM心肌纤维化的定性检测与定量评估方面的相关临床研究，而且大多数研究已证实心肌纤维化是疾病发展进程中独立于心肌肥厚的一类特征性病理改变，与病情严重程度分级和预后预测等密切相关[2-4]。乳头肌(papillary muscle，PM)是心室肌结构的延伸部分，在维持心室结构和功能完整性方面起到一定作用[5]，而且起源于乳头肌结构的室性心律失常事件也逐渐受到关注[6]。国内关于HCM乳头肌形态学特征评估以及其临床价值的研究报道较少。本研究采用CMR评价HCM患者左心室乳头肌形态学改变，并初步探讨其形态学异常的临床意义。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性研究2015年1月至2019年10月在我院接受CMR平扫和增强检查的48例HCM患者资料，男31例，女17例，年龄11～67(44±16)岁。纳入标准为临床明确诊断HCM，诊断依据是欧洲心脏病学会制定的诊疗指南[7]。排除标准为CMR图像质量差，运动伪影较大，干扰图像分析及参数评估者。入组HCM患者根据左心室流出道梗阻情况分为流出道梗阻型组(10例)和非流出道梗阻型组(38例)，其中左心室流出道梗阻的定义是经超声多普勒成像所测流出道峰值压差≥30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[8]。此外，本研究还纳入同时期接受CMR检查并在各序列图像中均无阳性表现者30名作为正常对照组，男15例，女15例，年龄20～58(40±12)岁。本研究获得医院伦理委员会批准[批准号：伦审Y(2021)063号]，所有受试者均在CMR检查前签署知情同意。

1.2 CMR成像

采用Discovery 750 3.0 T MRI成像扫描仪(美国通用电气公司)。主要检查序列与扫描参数如下：(1)定位：3-PL Loc FIESTA：TR 3.1 ms，TE 1.4 ms，翻转角45°，层厚8.0 mm，层间距2 mm，FOV 35 cm×35 cm，矩阵224×224，行两腔心、四腔心、短轴位定位扫描；(2)T2WI抑脂黑血序列：Double IR FSE T2 Fat sat：TR 1600.0 ms，TE=69.2 ms，FOV 35 cm×35 cm，矩阵224×224；(3)心脏电影成像序列(cine-MRI)：4ch BH FIESTA CINE、short BH FIESTA CINE、L-Long BH FIESTA CINE，扫描参数为TR 3.5 ms，TE 1.6 ms，翻转角45°，层厚8 mm，层间距2 mm，FOV 35 cm×35 cm，矩阵224×224。(4)心肌首过灌注：FGRE Time Course：TR 2.5 ms，TE 1.2 ms，翻转角20°，层厚8 mm，层间距2 mm，矩阵128×128。经肘静脉以5 mL/s注射速率注入对比剂钆双胺12 mL和生理盐水20 mL；(5)延迟扫描：2D PSMDE：TR 6.7 ms，TE 3.1 ms，TI 400 ms，翻转角15°，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵256×192，在心肌首过灌注扫描结束后立即以2 mL/s的注射速率注入对比剂钆双胺8 mL和生理盐水20 mL，在静注对比剂后20 min扫描。

本研究的所有CMR图像均上传至CVI 42(Circle Cardiovascular Imaging，Canada)软件进行分析。由1名从事心血管病MRI影像诊断工作4年的主治医师(医师1)独立完成CMR图像分析与诊断，记录左心室乳头肌数目。利用软件勾勒左心室心内膜、心外膜及乳头肌结构轮廓用于定量评估左心室(left ventricle，LV)的射血分数(ejection fraction，EF)、舒张末期容积指数(end-diastolic volume index，EDVi)、收缩末期容积指数(end-systolic volume index，ESVi)、左心室壁质量指数(left ventricle mass index，LVMi)和乳头肌质量指数(papillary muscle mass index，PMMi)(图1)。4周后，在HCM组和正常对照组分别随机抽取10例样本用于CMR测量左心室PM质量参数值的可重复性评估研究[医师1、医师2(后者为从事心血管病MRI影像诊断工作3年的主治医师)]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料用±s表示。两组间比较采用独立样本t检验。相关性分析采用Pearson相关性检验方法。采用连续变量一致性检验分析CMR同一医师间、不同医师间测量PM质量参数结果的可重复性差异，用同类相关系数(intraclass correlation coefficients，ICC)表示，并采用Bland-Altman分析计算一致性界限。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

本研究HCM患者左心室乳头肌数量为(2.4±0.6)，正常对照组为(2.1±0.3)，两组间差异有统计学意义(t=2.423，P=0.018)。其中，在HCM组患者中，左心室3个乳头肌6例(图2A)，4个乳头肌3例(图2B)，2个乳头肌39例；在正常对照组中，左心室2个乳头肌26例，3个乳头肌4例。1例HCM患者出现左心室乳头肌钆对比剂延迟强化阳性(图2C)。在左心室容积功能参数评估方面，HCM组和正常对照组间各项参数值差异均无统计学意义[EDVi：(73.4±10.6)mL/m2与(76.8±5.9)mL/m2，t=-1.782，P=0.079；ESVi：(30.5±9.1)mL/m2与(30.1±5.6)mL/m2，t=0.281，P=0.779；EF：58.5%±10.2%与60.9%±6.2%，t=-1.363，P=0.225]。与正常对照组相比，HCM组LVMi和PMMi均增大，差异有统 计 学 意 义[LVMi：(118.6±21.5)g/m2与(58.4±6.9)g/m2，t=17.966，P＜0.001；PMMi：(5.8±1.2)g/m2与(2.8±0.5)g/m2，t=15.101，P＜0.001](表1)。

表1 CMR测量HCM患者与正常对照组左心室各项功能参数比较(±s)Tab.1 Comparison of LV functional parameters on CMR between HCM patients and normal controls(±s)

表1 CMR测量HCM患者与正常对照组左心室各项功能参数比较(±s)Tab.1 Comparison of LV functional parameters on CMR between HCM patients and normal controls(±s)

注：HCM：肥厚型心肌病；LV：左心室；LVEDVi：左心室舒张末期容积指数；LVESVi：左心室收缩末期容积指数；LVEF：左心室射血分数；LV mass：左心室质量；LVMi：左心室壁质量指数；PM number：乳头肌数量；PM mass：乳头肌质量；PMMi：乳头肌质量指数；CMR：心脏磁共振成像。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

参数HCM组(48例)对照组(30名)P值LVEDVi(mL/m2)LVESVi(mL/m2)LVEF(%)LV mass(g)LVMi(g/m2)PM number PM mass(g)PMMi(g/m2)73.4±10.6 30.5±9.1 58.5±10.2 216.6±38.8 118.6±21.5 2.4±0.6 10.5±2.2 5.8±1.2 76.8±5.9 30.1±5.6 60.9±6.2 106.4±12.7 58.4±6.9 2.1±0.3 5.1±1.1 2.8±0.5 0.079 0.779 0.225＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

与左心室流出道非梗阻型组比较，合并流出道梗阻型HCM患者的LVMi和PMMi均增大，差异有统计学意义[LVMi：(131.9±15.3)g/m2与(115.7±21.8)g/m2，t=2.319，P=0.025；PMMi：(6.8±1.4)g/m2与(5.5±0.9)g/m2，t=3.546，P=0.001](表2)。本研究HCM组左心室流出道峰值压差值为(25.2±7.1)mmHg，其中，非梗阻型HCM亚组的左心室流出道峰值压差值为(22.0±2.8)mmHg，梗阻型HCM亚组的左心室流出道峰值压差为(38.0±1.6)mmHg。Pearson相关性分析结果显示：HCM左心室PMMi与左心室流出道峰值压差值具有一定相关性(r=0.405，P=0.01)，而与左心室容积功能参数间不具有相关性。

表2 左心室流出道梗阻型与非梗阻型HCM左心室及乳头肌质量参数比较(±s)Tab.2 Comparison of LV and PM mass parameters between obstructive and non-obstructive HCM patients(±s)

表2 左心室流出道梗阻型与非梗阻型HCM左心室及乳头肌质量参数比较(±s)Tab.2 Comparison of LV and PM mass parameters between obstructive and non-obstructive HCM patients(±s)

注：HCM：肥厚型心肌病；LV mass：左心室质量；LVMi：左心室壁质量指数；PM mass：乳头肌质量；PMMi：乳头肌质量指数。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

组别梗阻型HCM(10例)非梗阻型HCM(38例)LV mass(g)241.5±28.1 211.1±38.9 LVMi(g/m2)131.9±15.3 115.7±21.8 PM mass(g)12.5±2.6 10.0±1.7 PMMi(g/m2)6.8±1.4 5.5±0.9 P值0.021 0.0250.001 0.001

在可重复性差异研究方面，CMR测量左心室PM质量参数的同一医师间、不同医师间结果的同类相关系数均很高(ICC=0.961，0.913)，Bland-Altman分析图显示绝大多数点在95%一致性界限范围之内(图3)。

图3 Bland-Altman分析显示同一医师前后两次(A)、不同医师间(B)测量左心室乳头肌质量的一致性很好，绝大多数点位于95%置信区间界限之内Fig.3 Bland-Altman analysis of intra-observer(A)and inter-observer(B)agreement in terms of the measurements of left ventricular papillary muscle mass.

3 讨论

本研究通过CMR定量评估HCM患者左心室乳头肌形态学变化，研究结果显示HCM在左心室壁心肌异常增厚的病理基础上还合并乳头肌数量及质量改变，而且PM质量参数与左心室流出道跨瓣膜压力差值间存在相关性。其次，CMR测量PMMi结果一致性很好，是评估乳头肌形态变化的有效影像手段。本研究提示HCM可能是同时累及左心室壁心肌和乳头肌的一类多基因遗传性疾病，故乳头肌形态结构评估在HCM患者病变诊断、病情危险程度分级以及预后预测中具有潜在临床价值。

3.1 HCM定义与分型

HCM典型的特征改变是心肌异常肥厚，其常用的临床诊断标准为舒张末期左心室壁厚度≥15 mm和(或)肥厚心室壁与正常心室壁厚度比值≥1.5。根据心室壁肥厚结构位置不同，HCM分为室间隔肥厚型、心尖部肥厚型和乳头肌肥厚型心肌病[7]。其中，室间隔肥厚型HCM主要累及大部分室间隔和左心室前壁，以基底段尤其显著，常可因其左心室流出道狭窄和梗阻；心尖部肥厚型HCM典型表现为心尖部均匀对称性心肌增厚，类似“黑桃尖”的表现[9]；乳头肌型肥厚型HCM发病率较低，但有文献认为单纯乳头肌肥厚与不明原因的猝死具有相关性[10-11]。

3.2 PM形态学参数评估

目前，HCM左心室壁心肌增厚、心肌应变以及心肌组织学评估研究已有大量文献报道[12-15]，且其研究结果为HCM病情评估、临床诊疗决策和患者管理等提供了重要的循证医学证据，但是HCM左心室乳头肌形态学改变的相关研究报道较少。本研究结果显示，与正常对照组相比，HCM患者左心室乳头肌数量增多、质量增大，这与以往文献报道结果基本保持一致[16]。此外，本研究结果显示HCM合并左心室流出道梗阻型患者的左心室乳头肌质量值增大更显著。这在一定程度上说明HCM患者左心室乳头肌形态异常发生率较高，而且乳头肌肥厚一方面是由于基因突变的原发性因素，另一方面是左心室流出道梗阻伴心室腔内压力超负荷而继发性肥大[16-17]。由此看来，HCM患者合并左心室流出道梗阻时可促进心室壁心肌和乳头肌肥厚病变的进一步发展演变。

左心室壁心肌纤维化在HCM人群中发生率很高，其主要组织病理学改变主要包括间质性、血管周、替代性以及丛状纤维化等，而且心肌纤维化的严重程度与预后密切相关[18-20]。左心室乳头肌主要包括前外侧群和后正中群两组，其中前者为双动脉供血，后者为单一动脉供血。有研究显示乳头肌梗死可见于14%的心肌梗死病例，乳头肌梗死可导致二尖瓣反流和室性心律失常，与患者预后不良(如心肌梗死面积、左心室功能不全程度、主要不良心血管事件等)具有相关性[21]。在心肌梗死病例中，乳头肌内出现钆对比剂延迟强化阳性可作为预测未来心律失常事件发生的一个征象[22]。由此看来，左心室乳头肌心肌组织学成分的检测与评估在疾病危险程度分级和预后预测中具有重要临床价值。本研究HCM患者中检出乳头肌钆对比剂延迟强化阳性，且其质量参数更大，与文献报道大致相同[15]。这可能与HCM心肌纤维化自身组织病理学特点相关，即HCM心肌延迟强化区域内对比剂与水的容积分布均扩大，而陈旧性心肌梗死的延迟强化部分系瘢痕组织，其对比剂分布容积扩大，而水的分布容积减少[17]。

3.3 可重复性评估

本研究还开展了CMR定量评估左心室乳头肌质量的可重复性研究，结果显示同一医师间、不同医师间乳头肌质量参数一致性很好，可重复性好。这一方面与CMR多序列、多参数、多平面成像和高软组织对比度等自身成像优势有关，能全面清晰显示乳头肌形态学结构，另一方面在于本研究采用的图像后处理软件性能优良，操作便捷，自动化程度较高，能很大程度上降低不同操作者间个体差异。

3.4 局限性

本研究存在一定局限性。研究是一项单中心、回顾性研究，研究结果不可避免存在偏倚。因入组HCM患者左心室壁心肌延迟强化区域分布特点，不利于实施心肌纤维化定量化评估，本研究未开展HCM心肌纤维化定量参数与乳头肌质量的相关性分析。鉴于入组样本量有限，本研究暂未探讨乳头肌形态结构改变在HCM患者预后预测中价值，将在后续研究中扩大样本量并做进一步探讨。

综上所述，HCM在左心室壁心肌异常肥厚、心肌纤维化等病理改变的基础上，可合并乳头肌形态学结构和组织学改变。CMR凭借自身成像优势可成为评价乳头肌形态学变化的一种可靠影像手段。未来需要开展大样本量及纵向随访队列研究以明确HCM患者左心室乳头肌形态学改变和组织学改变在HCM临床诊疗和患者管理方面中的潜在临床应用价值。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。