妊娠糖尿病与胰岛素抵抗的相关性研究新进展

张继红，张 春（通讯作者），李 静，卢燕群

（广西壮族自治区人民医院产科 广西 南宁 530000）

随着社会的发展、人民生活水平的提高、饮食结构的改变，妊娠期糖尿病的发病率呈现逐年升高的趋势，而且二胎政策的放开对妊娠期糖尿病，也具有一定的影响，给母亲和子代带来不同程度短期及长期危害[1]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是指妊娠过程中出现糖耐量异常的情况，该疾病为妊娠期比较常见的并发疾病之一。妊娠期糖尿病与胰岛素抵抗之间存在重要的相关性，通过对妊娠糖尿病胰岛素抵抗进行探讨，可以提高妊娠糖尿病胰岛素抵抗患者治疗及护理效果、促进妊娠糖尿病胰岛素抵抗孕妇尽快康复。

1.定义

妊娠期糖尿病发生在妊娠期或伴有糖代谢异常情况，而其在妊娠前期代谢较为正常。随着社会的发展及人民生活水平不断提高，GDM发病率逐年出现增长趋势，据2017年国际糖尿病联合会（IDF）统计数据，在全球范围内约14%的孕产妇受到GDM影响[2]。常见多种严重并发症有如下：妊娠期高血压疾病、伤口愈合不良、羊水过多，还有巨大儿、死胎、胎儿畸形、胎儿生长受限等。此外，在产后2型糖尿病出现情况显著增多，这些均对人类健康造成严重影响，也产生一系列公共卫生问题。GDM的发病与胰岛素抵抗（insulin Resistance, IR）联系紧密，有报告显示在孕早期胰岛素检测及相关监测和干预是必要手段。胰岛素抵抗存在多种表现形式，受体后部位对胰岛素生物反应灵敏度减少，这会造成心脏负荷增多、机体耗氧量加重、胎盘血流量降低等，较易出现多种产科并发症，造成孕妇不良健康状态，伴有不良妊娠反应，如产后出血、新生儿窒息等[3]。

2.发病原因

现有理论研究显示，部分GDM发病起因为IR状态的改变，而该变化由升高的拮抗胰岛素激素水平所引起，如孕激素、泌乳素等。此外，GDM发病也与基因编码改变等多种因素联系紧密，这终会在临床上引起相关疾病，如子代由非基因遗传方式出现2型糖尿病的概率相对更高。IR与胰岛素分泌功能失代偿有关，当正常浓度下，靶细胞不因胰岛素出现反应，若出现负反馈，则体内会产生过量的胰岛素[4]。在孕期，生理性IR作用更为明显，如促进胎儿成长、供给养分充足，在分娩后生理性IR也会随之减少以至消失。随着孕期的增长，IR水平呈现不同的差异性。在孕24～28周胎儿生长所需养分较多，IR开始出现并随着血胰岛素水平提升，高峰期出现在孕32～34周，产后胎儿养分无需母体提供，IR水平也相应降低。在女性妊娠期，若IR水平明显高于正常，对母胎产生很多不良反应及严重并发症，如GDM、羊水过多、妊娠期高血压疾病等，还有巨大儿、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎等。GDM患者存在胰岛素抵抗作用增强的现状，这造成减少的脂蛋白脂肪酶活性，极低密度脂蛋白中的TG无法水解完全，最终造成升高的LDL、TG浓度；此外，胰岛素缺失和胰岛素抵抗作用的增强促使胰岛血糖素的提高，脂肪动员增大，血液非酯化脂肪酸浓度相对增大，肝脏合成极低密度脂蛋白也升高，这同时提升TG及LDL浓度[5]。

3.发病机制

在正常孕妇孕期中胰岛素含量有所降低，一般敏感性下降50%～60%。下降最大时间为孕晚期，此时正常血糖的维持需要补充，而胰岛素分泌通过胰岛β细胞代偿性得到补充。GDM出现在病症更严重的情况，如胰岛素抵抗更严重和胰岛β细胞无法代偿。这种情况多出现在胰岛素对葡萄糖的利用明显降低，如靶器官肝脏、骨骼肌及脂肪等[6]。妊娠期胰岛素抵抗具有一定评价标准，如金标准高胰岛素正糖钳夹技术，通过该评价显示GDM或正常糖耐量（NGT）明显增多，孕期碳水化合物利用也相应提高，与正常孕妇相比，孕晚期GDM具有更强的肝脏胰岛素抵抗，主要表现在以下几点，肝糖异生增加30%，胰岛素输注对NGT肝糖异生达到95%，GDM比例为80%。在孕期，骨骼肌胰岛素抵抗影响明显，与GDM患者餐后血糖增加联系紧密，而在孕晚期，由母体胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖利用也相对应降低，比例高于40%[7]。有相关报告显示，去除年龄、肥胖度干扰后，与非孕状态比较，对剖宫产的NGT及GDM产妇进行腹直肌活检，前者胰岛素刺激后2-去氧葡萄糖生成降低32%，后者比前者又减少54%，且胰岛素受体酪氨酸磷酸化也相对降低，比例约为37%。NGT孕妇胰岛素经刺激后产生胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1, IRS-1）酪氨酸磷，该物质酸化下降59%（IRS-1蛋白浓度下降23%），而GSD也相对应下降，比例约为62%（IRS-1蛋白浓度下降44%）。造成NGT孕妇骨骼肌胰岛素抵抗有两方面因素，分别为降低的IRS-1酪氨酸磷酸化水平、减少的IRS-1蛋白浓度，对于GDM孕妇还与降低胰岛素受体酪氨酸磷酸化联系紧密，主要表现为受体后水平出现在理性胰岛素抵抗之后，而GDM孕妇骨骼肌胰岛素抵抗更为明显，在受体及受体后水平均有体现。在孕期，脂肪含量增加明显，不仅储存能力，还进行胰岛素抵抗的发生，这些胎盘激素无法对妊娠期胰岛素抵抗进行合理性解答，而该类胰岛素抵抗与脂肪因子及细胞因子联系也较多。胎盘可分泌相关细胞因子与脂肪因子，该类物质与白色脂肪类似，还可表达与此类因子相关的受体。胰岛素抵抗及GDM发生多于慢性炎症有关，而这些慢性炎症多由细胞因子及脂肪因子有关。从孕早期到晚期，脂联素在一定程度上提高胰岛素的敏感性，其浓度逐步递减，GDM一直低于NGT孕妇，证明着胰岛素抵抗及GDM发生与脂联素联系紧密。还有一些明确增强因子，如白介素6、瘦素、脂肪酸结合蛋白4、肿瘤坏死因子α等，均可增加胰岛素抵抗效果，对比NGT孕妇，GDM患者明显增多。还有很多因子作用无法确认还在探究中，如chemerin、视网膜结合蛋白4等[8]。

4.相关性研究

妊娠期糖尿病发病中，IR和胰岛β细胞功能降低是前提。在妊娠期，胎儿获取葡萄糖主要从母体中获得，而母体由胎盘向胎儿供给。妊娠期糖代谢存在生理性特点，主要有如下：（1）妊娠期间，随着妊娠期的发展血浆葡萄糖浓度逐步降低；（2）随着肾血流量和肾小球滤过率不断增大，肾小管对葡萄糖吸收无法增加，也会造成尿糖增多；（3）妊娠期间，母体对葡萄糖的利用率也会随着雌孕激素的增大而加强，这也造成空腹时出现血糖降低；（4）妊娠中晚期，随着拮抗胰岛素的增多，生理性IR及胰岛素需求量随之增多，若发生胰腺无法代偿该情况，直接出现血糖增大，更加深妊娠期糖尿病[9]。

在妊娠期糖尿病孕妇及糖耐量正常孕妇报告中，刘丽华研究IR获得相关结论，与正常糖耐量孕妇相比，GDM孕妇的IR提高，胰岛素敏感性相对低一些，但在胰岛分泌功能方面，较为接近。这些研究显示，若GDM存在，胰腺的分泌可满足人体所需，但对于IR的增加的提升效果不理想。对于GDM孕妇，说明IR可能造成GDM的发病，胰岛β细胞的功能未受到影响。陆蓓亦等报道，随着孕周的变化，正常孕妇和GDM孕妇的IR均得到提高，而胰岛β细胞功能也得到增加，与正常孕妇相比，GDM孕妇的IR程度高，早期胰岛素分泌功能低。这证明GDM发生的机制可能存在两方面因素，如IR及胰岛素代偿性分泌缺失。牟莹莹等对不同时期、患者的IR和胰岛β细胞的分泌功能进行对比研发，分别选取妊娠早、中期GDM患者，包括正常孕妇。结果发现与正常孕妇相比，三类人群如早孕期、中孕期、尚未治疗的GDM孕妇等，其IR较为显著，在空腹血糖增大时无表现，在糖负荷后发生血糖升高，而胰岛素也相对增多[10]。

胰岛素抵抗由炎性反应所造成，而慢性低度炎症性疾病的代表为2型糖尿病，此外脂肪作用激素的分解增多与两方面有关，如胎盘分泌、妊娠期胰岛素抵抗，这均造成炎症因子的合成、释放。炎性因子不仅与2型糖尿病发生联系紧密，还在妊娠期糖尿病的病理生理基础发挥重要作用，在妊娠期糖尿病患者中，其体内的促炎与抑炎因子无法平衡。颗粒蛋白前体也可对胰岛素抵抗产生作用，主要通过调节炎性反应间接达到效果。白细胞介素（IL）-6抑制胰岛素信号通路，造成胰岛素抵抗，以上调细胞因子信号传导为主要途径，从而抑制蛋白3表达，加速胰岛素受体底物1蛋白酶体的降解。MATSUBARA报告证明，胰岛素抵抗受颗粒蛋白前体的影响，而该影响通过调节IL-6达到效果。研究显示，在妊娠期，HOMA-IR随糖尿病患者血清颗粒蛋白前体的增加而增多，说明颗粒蛋白前体与妊娠期糖尿病患者胰岛素抵抗息息相关。通过多因素回归分析证明，HOMA-IR与很多物质呈现正相关联系，如TG、颗粒蛋白前体等，这同时证明在妊娠期糖尿病的发展、变化中，颗粒蛋白前体会产生影响[11]。

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺失产生不良后果，如出现GDM，其中胰岛素抵抗影响较为广泛。GDM患者存在三类人群，胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺失、混合型二者兼有，比例分别为51%、30%、18%。胰岛素抵抗组与GDM相关的不良反应也较多，常见表现为体重大、脂联素水平低、胎儿体重大等，与正常妊娠相比，分泌缺失、混合组在体重、胎儿体重、妊娠情况等均无明显差别，该情况不一定是在孕期出现。有报道证明，体重排除后，与孕前孕期血糖均合理的孕妇相比，孕前血糖正常、孕期出现GDM的患者，其孕前已出现胰岛素敏感性降低，孕期加深且随孕周变化而进行[12]。简言之，亚临床代谢异常在GDM患者中孕期已出现。与孕前相比，不论孕前体重如何，孕期胰岛素敏感性均减少50%；与偏瘦、正常体重孕妇相比，超重、肥胖孕妇的胰岛素敏感性均相对较差。因此，研究GDM发病的差异性，合理有效并治疗适用人群具有重要作用。