氯米芬辅助炔雌醇环丙孕酮及二甲双胍治疗多囊卵巢综合征患者的疗效评价

龚雪，刘建红，唐琪媛

（1.江西省景德镇市中医医院妇产科，江西 景德镇 333000；2.江西省景德镇市中医医院B超室，江西 景德镇 333000）

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）为育龄女性常见内分泌代谢性疾病，在育龄期女性中发病率为6.5%～8.0%[1-2]。PCOS 不仅易引发月经紊乱、不孕等症状，且患者成功妊娠后流产率高达20%～35%[3]。炔雌醇环丙孕酮、二甲双胍虽可调节血清性激素水平，发挥促排卵作用，但鉴于PCOS 发病机制复杂，细胞因子、胰岛素功能异常等因素均参与疾病发生、进展，单独应用炔雌醇环丙孕酮、二甲双胍整体效果欠佳。基于此，本研究选取本院收治的PCOS患者80例，旨在探讨氯米芬辅助炔雌醇环丙孕酮、二甲双胍的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2019年6月本院收治的PCOS 患者80 例，按随机数字表法分为研究组和对照组，每组40 例。研究组年龄22～38 岁，平均（28.84±3.16）岁；病程1～6 年，平均（3.41±0.45）年；体重指数17～25 kg/m²，平均（22.16±1.09）kg/m²。对照组年龄22～39 岁，平均（29.16±3.29）岁；病程1～5 年，平均（3.51±0.55）年；体重指数18～25 kg/m²，平均（22.31±1.05）kg/m²。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[4]中PCOS 诊断标准；②经B 超检查、内分泌检查及临床确诊为PCOS；③存在无排卵或排卵量稀少症状；④无卵巢功能早衰；⑤近3个月内未应用过激素类药物；⑥患者及家属均知情并签署知情同意书。排除标准：①伴有染色体异常者；②既往有卵巢手术史者；③生殖道先天解剖异常者；④近3 个月内应用过影响内分泌药物者；⑤有不良孕产史者；⑥伴有严重器质性病变者。

1.3 方法 两组均采用炔雌醇环丙孕酮（上海信谊天平药业有限公司，国药准字H20094005，规格：醋酸环丙孕酮2 mg，炔雌醇0.035 mg）、二甲双胍（上海衡山药业有限公司，国药准字H31021359）调整月经周期，炔雌醇环丙孕酮在月经来潮第5天开始给药，口服，每次2.035 mg，每天1次，连用21 d；二甲双胍在月经来潮第3天开始用药口服，每次0.5 g，每天3次，连续应用至下次月经来潮。共治疗3～6个月经周期，结合患者实际情况，在月经恢复、激素水平稳定后停药。

1.3.1 对照组 对照组给予他莫昔芬（辽宁玉皇药业有限公司，国药准字H21023608），在月经来潮第5 天开始给药，口服，每次20 mg，每天1次，连用5 d。

1.3.2 研究组 研究组给予枸橼酸氯米芬片（CODAL SYNTO LTD.Cyprus 高特制药有限公司，进口药品注册证号H20140688），在月经来潮第5天开始给药，口服，每次50 mg，每天1次，连用5 d，两组均促排卵3个月经周期。

1.4 观察指标 ①疗效。显效：促排卵3 个月经周期后，高雄激素等症状消失，月经周期恢复正常，排卵正常；缓解：月经周期恢复正常并维持3个月，基础体温呈双向曲线；无效：月经紊乱等症状较治疗前无明显变化。总有效率=显效率+缓解率。②比较两组治疗前后血清促黄体生成激素（LH），促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）水平。抽取两组患者空腹静脉血5 mL，3 500 r/min 离心15 min，取血清，使用全自动生化分析仪和配套试剂盒（均由贝克曼库尔特商贸有限公司提供）检测促黄体生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、雌二醇（E2）、睾酮（T）水平；以放射免疫法（试剂盒由贝克曼库尔特商贸有限公司提供）测定空腹胰岛素（FINS）水平。严格按照检测试剂盒说明书执行具体操作。③比较两组治疗前后胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、空腹胰岛素（FINS）变化。④比较两组治疗前后子宫内膜厚度变化。⑤比较两组治疗后3个月内排卵率、妊娠率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组显效22 例，缓解16 例，无效2例；对照组显效14例，缓解17例，无效9例。研究组治疗总有效率为95.00%（38/40），高于对照组的77.50%（31/40），差异具有统计学意义（χ2=5.165，P=0.023）。

2.2 两组卵巢功能比较 治疗前，两组血清LH、FSH、E2、T水平比较差异无统计学意义；治疗后，研究组血清LH、T 水平低于对照组，FSH、E2水平高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组卵巢功能比较（±s）

表1 两组卵巢功能比较（±s）

注：LH，促黄体生成激素；FSH，促卵泡激素；E2，雌二醇；T，睾酮

组别研究组对照组t值P值例数40 40 LH（mIU/L）治疗前15.94±3.16 16.07±3.58 0.172 0.864治疗后4.12±0.85 7.96±1.03 18.186＜0.001 FSH（mIU/L）治疗前4.05±0.87 4.27±0.91 1.105 0.273治疗后6.28±1.03 4.95±0.98 5.917＜0.001 E2（pg/mL）治疗前648.71±85.94 651.24±86.15 0.132 0.896治疗后1 138.25±123.85 942.37±105.41 7.617＜0.001 T（ng/mL）治疗前1.71±0.26 1.75±0.29 0.650 0.518治疗后0.89±0.17 1.31±0.20 10.120＜0.001

2.3 两组胰岛功能比较 治疗前，两组HOMA-IR、FINS 比较差异无统计学意义；治疗后，研究组HOMA-IR、FINS低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组胰岛功能比较（±s）

表2 两组胰岛功能比较（±s）

注：HOMA-IR，胰岛素抵抗指数；FINS，空腹胰岛素

组别研究组对照组t值P值例数40 40 HOMA-IR治疗前2.76±0.39 2.80±0.41 0.447 0.656治疗后7.25±1.71 9.86±2.03 6.219＜0.001治疗后1.73±0.26 2.29±0.30 8.922＜0.001 FINS（mIU/L）治疗前12.34±1.52 11.99±1.60 1.003 0.319

2.4 两组子宫内膜厚度比较 治疗前，研究组子宫内膜厚度为（5.14±0.76）mm，对照组为（5.23±0.79）mm，比较差异无统计学意义；治疗后，研究组子宫内膜厚度为（7.25±1.02）mm，大于对照组的（5.98±0.95）mm，差异具有统计学意义（t=5.763，P＜0.001）。

2.5 两组排卵率和妊娠率比较 研究组排卵率为67.50%（27/40），高于对照组的42.50%（17/40），差异具有统计学意义（χ2=5.051，P=0.025）；研究组妊娠率为47.50%（19/40）高于对照组的25.00%（10/40），差异具有统计学意义（χ2=4.381，P=0.036）。

3 讨论

PCOS 患者多存在肥胖症状，据相关数据统计，30%～60%PCOS 患者存在肥胖表现，血管周围、腹部网膜脂肪分布增加，会诱发血脂、胰岛素抵抗等症状，胰岛素抵抗会引起糖代谢功能异常，导致不孕[5-8]。炔雌醇环丙孕酮能改善高雄激素血症，调节月经周期恢复正常，二甲双胍可提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗情况，但足量足疗程给药临床预期效果仍欠佳[9-11]。

他莫昔芬为竞争性雌激素受体拮抗剂，能与雌二醇竞争雌激素受体结合，阻断雌二醇合成，诱发排卵，但对部分患者效果欠佳。枸橼酸氯米芬片为抗性激素药，枸橼酸氯米芬片对雌激素具有较强拮抗作用和弱激动双重作用，可竞争性结合下丘脑内雌激素受体，干扰内源性雌激素负反馈，刺激卵泡生成，而卵泡成熟后血清雌激素水平高表达，可依靠正反馈刺激促性腺激素分泌，产生促排卵作用[12-14]。加之炔雌醇环丙孕酮能调节、维持体内代谢平衡，二甲双胍能下调胰岛素水平，避免高胰岛素血症、高雄激素血症恶性循环，与其联合可通过多方面机制缓解患者机体症状，提高临床效果，调节血清性激素水平，加快卵巢功能恢复[15]。本研究结果显示，研究组治疗总有效率为95.00%，高于对照组的77.50%，治疗后研究组血清LH、T水平低于对照组，FSH、E2水平高于对照组（P＜0.05），提示氯米芬辅助炔雌醇环丙孕酮、二甲双胍治疗可提高疗效，调节血清性激素水平。本研究进一步观察两组治疗前后胰岛功能变化，发现治疗后研究组HOMAIR、FINS 低于对照组（P＜0.05），提示该治疗方案可改善患者胰岛功能。二甲双胍可改善胰岛功能，而联合用药可通过调节机体性激素水平，降低内分泌紊乱对胰岛功能的负影响，以提高、强化二甲双胍药理作用，加快胰岛功能改善。本研究结果还显示，治疗后，研究组子宫内膜厚度大于对照组，研究组排卵率为67.50%、妊娠率为47.50%，高于对照组的42.50%、25.00%（P＜0.05），表明该方案可改善子宫内膜厚度，提高排卵率，促使患者妊娠。三者联合可发挥协同作用，促进机体激素水平趋于正常，为重新建立月经周期、促排卵创造生理条件，可提高促排卵效果，并能加快子宫内膜恢复，为临床妊娠提供有利生理基础。

综上所述，在采用炔雌醇环丙孕酮、二甲双胍调整PCOS患者月经周期基础上应用氯米芬促排卵可提高疗效，改善卵巢功能和胰岛功能，并能改善子宫内膜厚度，提高排卵率和妊娠率。但PCOS发病学说较多，本研究仅初步探讨了氯米芬对改善胰岛功能的作用，但胰岛素抵抗异常和脂肪因子密切相关，关于内脂素、脂联素等脂肪因子对胰岛素抵抗影响及氯米芬的脂肪因子调控机制，有待日后进一步深入研究。