替格瑞洛对不稳定心绞痛患者血小板功能的影响

凌琳，凌子成

1.苏州大学附属第一医院心血管内科，江苏苏州 215006；2.上海中医药大学，上海 201203

冠心病是全球范围内致死、致残的主要疾病之一，其主要发生机理为冠状动脉粥样硬化斑块的急性破裂，引发血小板的激活及血栓的形成，导致冠状动脉狭窄或堵塞[1-3]。抗血小板治疗能迅速降低血小板聚集，减少血栓事件的发生，是冠心病二级预防治疗的基石[4-5]。氯吡格雷作为经典的抗血小板药物被广泛应用，其起效慢，对于需要快速降低血小板聚集率的急性患者，短时间内不能充分发挥作用；部分患者中存在抵抗现象，造成再发心血管事件的增加[6-7]。替格瑞洛是一种强效迅速的抗血小板药物，能更快更强的抑制血小板聚集，保护损伤心肌，显著降低心血管事件及风险[8-10]。该研究探讨不稳定心绞痛患者中替格瑞洛抗血小板聚集的效果，对PCI相关心肌损伤的保护作用，该研究选取2018年1—12月于该院心内科确诊为不稳定心绞痛并行择期冠脉血运重建的200例患者展开研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取于该院心内科确诊为不稳定心绞痛并行择期冠脉血运重建的患者共200例，所有患者签署知情同意，研究通过苏州大学附属第一医院伦理委员会审批。不稳定心绞痛包括初发心绞痛、恶化劳力性心绞痛、静息心绞痛。排除标准：①入院初次肌钙蛋白阳性；②血小板减少（PLT<50×109/L）或血红蛋白下降（Hb<10 g/dl）；③近期有出血史。

1.2 方法

患者入院后行常规检查，记录病历资料。行择期冠脉血运重建（PCI）手术,记录病变血管支数及支架植入数量。替格瑞洛组口服替格瑞洛（国药准字J20130020），90 mg/次，2次/d。氯吡格雷组口服氯吡格雷（国药准字J20040006），75 mg/次，1次/d。常规双联抗血小板治疗，采用阿司匹林（国药准字J20130078)口服，100 mg/次，1次/d。所有药物均为长期用药。

1.3 观察指标

1.3.1 血小板功能测定所有患者在用药后3 d及术后24 h行血栓弹力图检测，观察反应时间R值、血凝块形成时间K值、血凝块生成速率α角、最大血凝块强度MA值、凝血综合指数CI值及二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率。采用美国Haemoscope公司的血栓弹力图仪测量。

1.3.2 心肌损伤相关指标测定所有患者术前及术后24 h采血，检测高敏肌钙蛋白T（hs-TnT），脑钠肽前体（NTproBNP），超敏C反应蛋白（CRP）和心肌型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）水平。检测试剂盒由南京福麦斯生物技术公司提供。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以频数和百分比（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基本资料比较

患者临床基本资料包括性别、年龄、合并高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等情况，血常规、肝功能、肾功能、血脂、冠脉及心超情况，两组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1、表2。

表1 两组临床基本临床资料Table 1 Basic clinical data of the two groups

表2 两组临床基本临床资料(±s)Table 2 Basic clinical data of the two groups(±s)

表2 两组临床基本临床资料(±s)Table 2 Basic clinical data of the two groups(±s)

注：LVEF左室射血分数

指标 氯吡格雷组（n=100）替格瑞洛组（n=100） t值 P值年龄（岁）胆固醇（mmol/L）低密度胆固醇（mmol/L）肌酐（μmol/L）谷丙转氨酶(U/L)病变血管数支架植入数TIMI血流（级）LVEF（%）63.26±10.52 4.46±0.89 2.81±0.94 73.16±19.22 26.83±7.52 1.8±0.64 1.15±0.42 2.87±0.38 51.84±8.25 64.76±11.35 4.31±0.99 2.75±0.72 71.34±22.13 28.33±9.14 1.7±0.56 1.23±0.34 2.86±0.45 53.13±9.21 0.969 1.127 0.506 0.620 1.267 1.176 1.480 0.169 1.043 0.334 0.261 0.613 0.535 0.206 0.241 0.140 0.865 0.298

2.2 两组患者血小板功能比较

两组患者用药后3 d及术后24 h，ADP及AA诱导的血小板聚集率(PAR)比较，替格瑞洛组较氯吡格雷组，ADP及AA诱导的血小板聚集率显著下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。替格瑞洛组R值和K值延长，α角、MA值和CI值降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者血小板聚集率(PAR)及TEG指标比较（±s）Table 3 Comparison of platelet aggregation rate(PAR)and TEG indexes between the two groups(±s)

表3 两组患者血小板聚集率(PAR)及TEG指标比较（±s）Table 3 Comparison of platelet aggregation rate(PAR)and TEG indexes between the two groups(±s)

血小板聚集率 氯吡格雷组（n=100）替格瑞洛组（n=100） t值 P值ADP诱导PAR（%）用药后3 d术后24 h AA诱导PAR（%）用药后3 d术后24 h R值(min)用药后3 d术后24 h K值(min)用药后3 d术后24 h α角（°）用药后3 d术后24 h MA值（mm）用药后3 d术后24 h CI值用药后3 d术后24 h 25.86±6.91 22.52±4.63 16.23±2.26 14.38±1.86 13.250 16.310<0.001<0.001 19.64±3.63 24.63±5.73 13.85±1.68 15.46±2.54 14.480 14.630<0.001<0.001 5.73±2.57 6.34±1.45 6.84±1.97 7.32±2.55 3.428 3.341<0.001<0.05 1.32±0.53 1.38±0.66 1.87±0.63 1.70±0.75 6.681 3.203<0.001<0.05 67.68±6.35 65.53±5.53 50.42±5.84 56.38±6.47 20.010 10.750<0.001<0.001 71.43±7.42 72.45±4.27 67.34±5.34 68.88±4.67 4.474 5.047<0.001<0.001 2.12±1.13 2.06±1.24 1.06±0.85 1.14±0.53 7.496 6.822<0.001<0.001

2.3 两组患者PCI相关心肌损伤比较

两组患者术前hs-TnT、NT-proBNP、CRP、H-FABP差异无统计学意义(P＞0.05)；术后hs-TnT、NT-proBNP、CRP、H-FABP均较术前增高，差异有统计学意义(P＜0.05)，氯吡格雷组hs-TnT和H-FABP较替格瑞洛组升高更显著，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组患者PCI相关心肌损伤指标比较（±s）Table 4 Comparison of PCI-related myocardial injury indexes between the two groups(±s)

表4 两组患者PCI相关心肌损伤指标比较（±s）Table 4 Comparison of PCI-related myocardial injury indexes between the two groups(±s)

参数 氯吡格雷组（n=100）替格瑞洛组（n=100） t值P值hs-TnT(pg/mL)术前术后NT-ProBNP(pg/mL)术前术后CRP(pg/mL)术前术后H-FABP(pg/L)术前术后49.18±28.26 189.08±101.05 54.13±26.22 122.84±67.46 1.284 5.452 0.201<0.001 301.53±63.55 1 039.48±338.53 312.42±59.47 984.58±240.31 1.251 1.322 0.212 0.188 36.31±18.75 98.52±22.26 39.65±16.59 102.39±25.92 1.334 1.133 0.184 0.259 2 934.57±1 339.32 4 206.84±1 998.82 2 709.63±1 232.55 3 588.37±1 852.48 1.236 2.269 0.218<0.05

3 讨论

抗血小板治疗已成为冠心病标准化治疗[4]。目前观点认为，氯吡格雷存在一定的局限性。主要因为其作为前体药物，需肝酶代谢，起效慢，在急诊手术的患者中不能达到有效的抗血小板作用；由于个体基因的差异，部分患者存在氯吡格雷抵抗，导致后期的缺血事件增加[11-12]；以及血小板聚集的不可逆性导致其停药后血小板功能恢复时间延迟。替格瑞洛作为可逆性的二磷酸腺苷P2Y12受体拮抗剂，无需肝脏代谢即可起效，抑制血小板作用强，不同个体基因差异不影响药物疗效，在急性冠脉综合征患者中能更快、更强的抑制血小板聚集。PLATO研究也证实与氯吡格雷相比，替格瑞洛能够在ACS患者中，显著降低心血管事件及风险[13-17]。目前，关于替格瑞洛对不稳定心绞痛患者血小板功能，PCI相关心肌损伤方面的影响研究并不多见。

该研究结果显示，替格瑞洛组较氯吡格雷组，用药后3 d及PCI术后24 h两个时间点，ADP及AA诱导的血小板聚集率均显著下降，R值和K值延长，α角、MA值和CI值降低，提示替格瑞洛能抑制血小板聚集与活化。ONSET/OFFSET研究显示，替格瑞洛180 mg负荷剂量给药0.5 h血小板聚集率为60%，2~4 h聚集率仅为10%，抑制率达90%，提示替格瑞洛在血小板抑制速度方面的优势[18]。国内研究报道，服用替格瑞洛的NSTEMI患者28 d时ADP诱导的血小板聚集率为32.15%，而氯吡格雷组为39.02%，提示替格瑞洛组持续较强的抗血小板作用[19]。不仅如此，慢性冠心病患者人群中，小剂量替格瑞洛60 mg（1次/d）与氯吡格雷75 mg（1次/d）相比，仍能有效降低血小板聚集率，两组用药第8天的血小板聚集率分别为20.85%和27.15%[20]。伴有糖尿病并接受PCI治疗的冠心病患者给予标准剂量氯吡格雷及替格瑞洛后测定不同时间点血小板聚集率，结果显示用药后15 d，替格瑞洛组与氯吡格雷组ADP诱导的血小板聚集率两组分别为17%和75%，存在显著性差异[21]。该研究选取药物达稳态浓度及PCI术后血小板再次激活这两个时间点，测定血小板聚集率，结果显示用药后3 d及PCI术后24 h，替格瑞洛组ADP诱导的血小板聚集率为（16.23±2.26）%和（14.38±1.86）%，AA诱导的血小板聚集率为 （13.85±1.68）%和（15.46±2.54）%，较氯吡格雷对血小板抑制程度强大，反应替格瑞洛持续稳定的抑制血小板功能与活化。

PCI相关的心肌损伤临床多见，如手术操作本身可能导致冠脉内壁斑块或血栓进一步损伤，增加患者术后再次心肌缺血及心肌损伤的风险。高敏肌钙蛋白是反映心肌损伤的特异性指标，H-FABP在心肌细胞受损时漏出，也是心肌损伤的敏感指标。既往研究报道心梗患者外周血H-FABP水平与冠脉病变严重程度相关，可用于评估急性ST段抬高型心肌梗死患者心梗的面积及相应心血管预后[22]。PLATO研究显示，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组患者随访12个月后主要临床终点事件发生率显著降低，而主要出血事件发生率不高。该研究结果提示替格瑞洛组PCI术后hs-TnT较氯吡格雷组升高程度低，反映PCI术后心肌损伤程度相应减轻。虽然未进行心血管预后分析比较，但替格瑞洛组PCI相关的心肌损伤减少，对心脏功能的维持及保护具有正向意义。后期进一步可研究心梗患者使用替格瑞洛后，相关心肌损伤指标的变化情况及预后分析。

综上所述，不稳定心绞痛行PCI的患者使用替格瑞洛较氯吡格雷显著降低血小板聚集，抑制血小板活化，同时减轻PCI相关的心肌损伤，具有心肌保护作用。