维生素D与儿童疾病的研究进展

文 /田谧

维生素D是脂溶性维生素，是人体不可或缺的营养素之一。随着研究的深入，学者们发现维生素D除可以调节钙磷代谢，还对免疫调节、代谢、肺发育、神经发育等有着重要影响，已有大量研究表明维生素D缺乏与呼吸、神经、自身免疫等多系统疾病有关。儿童属于维生素D缺乏的高危人群之一，本文将对儿童维生素D缺乏与传统钙磷代谢疾病外其他多系统疾病的相关性进行综述。

1 神经系统疾病

1.1 维生素D与神经系统发育

大量研究证实了维生素D在神经系统发育及功能中有着重要作用。Eyles DW等在对大鼠中枢神经发育过程的研究中发现，不同时期VDR表达部分有所不同：大脑发育阶段，VDR在大脑中逐渐增长；中脑分化成熟阶段，VDR在中脑表达增加；在胚胎发育至海马区细胞增生活跃时期时，VDR在海马区表达增加。动物实验中人们还发现，神经增生区中VDR的表达增加，维生素D缺乏的大鼠出现了侧脑室扩大、脑皮质变薄、和细胞增殖增加等多种病理改变。在对儿童出生后的随访研究中，韦茹等[1]发现脐血25-羟基维生素D水平与婴儿6个月龄大运动、精细运动评分之间呈弱正相关。柯海劲等[2]的研究提示维生素D水平与大运动发育商呈正相关。由此推测维生素D对脑发育过程及神经系统功能有着重要影响。

1.2 维生素D与新生儿缺氧缺血性脑病

围生期窒息所致缺氧缺血性脑损伤是新生儿期脑损伤的重要原因。Mutlu M等[3]研究显示，新生儿缺氧缺血性脑病患儿及孕母的维生素D水平均明显降低。脑缺血会导致促炎因子(如TNF-α、IL-6等)释放增加，导致额外的炎症途径被激活，从而加重脑损伤[4]。而维生素D可以抑制促炎转录因子转录，减少炎性细胞因子的释放，同时增加辅助性T细胞2的表达，对损伤后的神经元起保护作用，从而减轻后续的损伤。维生素D能够抑制氧自由基的产生，增加谷胱甘肽表达，发挥抗氧化的作用。维生素D可以通过来抑制L型钙通道来调节细胞内钙离子浓度，对神经元产生保护作用，对神经元产生保护作用。维生素D可以增加神经营养因子，如神经营养蛋白、神经生长因子等的分泌，起到神经保护的作用。由此可知，维生素D在预防和减少新生儿缺氧缺血性脑病引起的神经系统损伤方面具有巨大潜力。

1.3 维生素D与孤独症谱系障碍

孤独症谱系障碍（ASD）是一种严重的发育障碍性疾病，定义为沟通、社会和行为领域的严重缺陷。随着对维生素D与神经系统疾病研究的深入，已有大量研究证明维生素D缺乏与ASD的发生发展关系密切。冯晓薇[5]等的研究发现，ASD患儿25(OH)D水平低于同龄健康儿童，ASD患儿25(OH)D正常组与异常组在睡眠障碍、偏食、腹泻方面差异有统计学意义。已有多项研究表明25(OH)D水平与ASD患儿病情程度呈负相关，血清25(OH)D水平越低，ASD患儿临床症状严重程度越高[6]。维生素D可以对神经递质进行调控，如7-氨基丁酸和谷氨酸受体，从而维持脑兴奋/抑制状态的平衡。脑内血清素水平会影响情绪、认知、睡眠、食欲等，ASD儿童常伴有上述功能障碍，而维生素D可以调节合成血清素所需酶的表达。维生素D可以干扰促炎因子相关基因的信号转导及转录，减少炎性因子释放，增加β-淀粉样蛋白的清除，提升抗炎因子水平[7]。维生素D还能调控神经营养因子的表达，对神经元的分化及成熟起着促进作用。综上所述，维生素D水平低下促使ASD发病率增加、病情进展的原因，可能与其诱导神经元分化及成熟能力减弱，脑兴奋/抑制状态失衡，影响神经电冲动的传递，同时使神经元细胞抗氧化和抗炎能力减弱等综合因素有关。

2 免疫系统疾病

维生素D受体在多种免疫细胞中均有表达，多项研究表明维生素D能够调控适应性免疫及固有免疫。例如，维生素D能增强巨噬细胞的趋化、吞噬及杀伤力，增加抗菌肽基因的转录及抗菌肽活性；调控树突状细胞的转化、成熟及相应细胞因子分泌等。调节性T细胞(Treg)可以调节T细胞的活性及细胞因子的分泌，Hany Aly[8]等的研究发现维生素D增加早产儿Treg细胞数量的能力，在健康成人和动物模型中，维生素D对Treg也有类似的作用。维生素D可减少Th1型细胞增生，抑制其分泌相关炎性因子如（IFN-γ、IL-2），同时调控TH1/ TH2的平衡，促进Th1型细胞向Th2细胞转化，并增加Th2细胞的活性。Th17细胞在自身免疫性疾病及某些炎症反应中有着重要作用，维生素D能减少CD4+T细胞分化为Th17细胞群，并抑制Th17细胞分泌IL-17。维生素D对B淋巴细胞的增殖也有抑制作用。随访研究的深入，学者们发现许多儿童相关的免疫性疾病均与维生素D缺乏有关。

2.1 糖尿病

1型糖尿病多发于儿童和青少年，最主要的发病机制为自身免疫异常导致胰岛β细胞的损害，使之不能正常分泌胰岛素，造成胰岛素绝对不足。胰岛β细胞及免疫细胞中均存在VDR。已有多项研究发现1型糖尿病患者体内维生素D水平明显低于正常对照组[9]。研究表明I型糖尿病的发病可能与Th1/Th2比例失调以及免疫耐受的破坏有关。维生素D参与T细胞介导的炎性反应，补充维生素D可使Th1/Th2比例正常化，修复受损的T细胞增殖活性[10]，降低炎性细胞因子相关基因表达及分泌水平（如IL-15、IL-6等），抑制细胞凋亡，从而保护胰岛β细胞。研究显示，维生素D水平低下的糖尿病患者，其胰岛素分泌减少，而补充维生素D可以改善2型糖尿病患者的胰岛素分泌功能，且可以增加胰岛素敏感性，并通过直接激活PPAR-δ，抑制肾素-血管紧张素Ⅱ系统，从而改善胰岛素抵抗。补充维生素D有益于控制血糖，并能减少某些糖尿病并发症的发生率如糖尿病肾病。

2.2 炎症性肠病

炎症性肠病是一组非特异性的慢性肠道炎性疾病，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。近年已有多项研究表明炎症性肠病患者的25（OH）D水平显著低于健康对照组，补充维生素D可以降低炎症性肠病的活动度及复发率[11]。维生素D在炎症性肠病发生发展中所起的作用尚不明确。目前研究认为，炎症性肠病是一定环境因素作用于遗传易感者，使肠道黏膜的免疫系统对抗原物质产生异常的免疫应答，从而导致肠道损伤。而维生素D能够调控免疫应答，减少炎症因子分泌，诱导Treg 细胞的产生，对炎症发生起到抑制作用；同时维生素D可以增加抗菌肽基因的转录，减少细菌感染，能够帮助肠道黏膜上皮保持完整性，抑制细菌移位，从而起到减轻炎症性肠病患者的炎症程度。

2.3 过敏性紫癜

过敏性紫癜是儿童最常见的系统性血管炎之一，已有多项研究表明过敏性紫癜患儿体内的维生素D 水平显著低于正常对照组。范丽[12]等的研究发现25(OH)D≤15ng/mL的过敏性紫癜患儿住院时间较25(OH)D＞15ng/mL的患儿延长，故认为维生素D缺乏可以使过敏性紫癜患者病情更迁延。过敏性紫癜的发病机制目前认为可能为：各种刺激因子（包括感染原和过敏原），作用于遗传易感者，T淋巴细胞活性增强、激发B细胞多克隆扩增，导致IgA介导的系统性血管炎。而维生素D能直接作用于T淋巴细胞，调控Th1/Th2细胞免疫偏移，并能调节抗原提呈细胞的转化及成熟，抑制B淋巴细胞增殖，调节炎性介质的生成和释放，对免疫调节、免疫耐受等起着重要作用。故推测维生素D缺乏时加重免疫功能紊乱，导致免疫失衡，对炎性因子表达的抑制作用减弱，引起血管壁炎症性病变，从而可能对过敏性紫癜的发病起着辅助作用。

2.4 牛奶蛋白过敏

Silva[13]等人的研究表明维生素D不足是婴幼儿牛奶蛋白过敏发生的危险因素。周刚[14]等的研究也发现牛奶蛋白过敏的患儿维生素D水平较健康对照组儿童显著降低，且病情越严重，其水平越低。猜测原因可能与维生素D对Th1/Th2细胞平衡的调控及抑制炎性因子释放等有关。

3 呼吸系统疾病

3.1 呼吸道感染

维生素D可维持细胞连接和缝隙连接，来增强物理屏障，并能通过增加抗菌肽活性、增强单核巨噬细胞系统能力等以增强固有免疫，同时调控适应性免疫，这对人体抵御各种病原体的侵袭尤为重要。在临床研究中，低水平的血清维生素D与包括流行性流感在内的急性呼吸道感染有关。最近一项结合了8项观察性研究数据的荟萃分析报告称，血清维生素D浓度＜50nmol/l(即＜20 ng/ml)的受试者患社区获得性肺炎的风险增加64%[15]。曲辉等研究显示反复呼吸道感染儿童25（OH）D水平明显低于与健康儿童，而补充维生素D治疗组与对照组相比呼吸道感染的次数明显减少。冬季是呼吸道感染的高发季节，此季节紫外线弱，内源性维生素D明显减少，呼吸道感染在冬季高发可能与之有关。

3.2 支气管哮喘

支气管哮喘是儿童常见的喘息性疾病之一，近年来支气管哮喘发病率日益上升。越来越多的研究表明，哮喘的发生发展与维生素D缺乏相关。李晓娅等[16]关于维生素D与儿童哮喘相关性的META分析显示哮喘儿童组维生素D水平明显低于正常儿童组，差异有统计学意义。同时多项研究亦表明维生素D的低水平可能加重气道炎症反应、造成肺功能下降、使哮喘病情进一步恶化等[17]。维生素D参与哮喘发生发展的机制尚未明确。目前认为T淋巴细胞分化异常，尤其是Th1/Th2 细胞失衡，及其相关炎性细胞因子分泌物异常是特应性反应的主要发生机制，而维生素D在调控Th1/Th2平衡上有着重要作用，同时抑制相关炎性物质释放，从而发挥抗炎作用。研究表明维生素D能够对与气道重塑有关的基因进行调控，影响其翻译、转录等[18]，能够抑制血管内皮生长因子受体2和细胞外调节蛋白激酶的活化、影响气道平滑肌细胞的生成周期，减少血管内皮生长因子诱导的气道平滑肌细胞增殖，从而改善气道重塑。糖皮质激素能有效地控制哮喘发作，但仍有部分患者使用激素后症状改善不明显，即激素抵抗型哮喘。Th17细胞在自身免疫性疾病及某些炎症反应中起着重要作用，研究表明激素抵抗型哮喘的发生与该细胞密切相关。而维生素D能够减少Th17细胞的生成，并抑制Th17分泌相应的炎性细胞因子。同时维生素D还可以下调淋巴细胞中NF-κB的水平[19]，从而增强糖皮质激素与激素受体间的亲和性。维生素D还有着上调促分裂原活化的蛋白激酶磷酸酶1，该酶可介导糖皮质激素的抗炎效应。因此维生素D可以改善激素抵抗，使用激素的同时补充维生素D可以对哮喘的治疗起协同作用。

3.3 新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）主要由于缺乏肺泡表面活性物质（PS）所致，近年来越来越多的研究发现维生素D缺乏与NRDS的发生存在相关性。Mohamed Hegazy等人[20]发现，患有RDS的早产儿的血清25(OH)D浓度明显低于未患RDS的早产儿，且25(OH)D低浓度组住院时间明显长于无RDS组。Gatera等在对超早产儿的研究中发现，高维生素D 水平能够降低患RDS的风险约3.34倍。Mohammed Al-Beltagi[21]等的研究也发现发生RDS的早产组维生素D水平低于未发生RDS的早产组(P＜0.001)，此外，与未补充维生素D的亚组相比，补充维生素D亚组的呼吸窘迫评分和PaCO2水平更低，住院时间更短。PS是由Ⅱ型肺泡上皮细胞(ATⅡ)产生，ATⅡ上存在VDR的表达。动物试验表明维生素D能够增加肺泡间隔的厚度，促进ATⅡ的增殖；维生素D可以减少 ATⅡ细胞糖原的含量，诱导合成与肺表面活性物质相关的化合物形成，如磷脂酰胆碱和磷脂酰甘油，增加表面活性物质的合成和释放，促进血管内皮细胞增生，从而促进肺泡化的进程[22]；在肺泡化活跃时期，维生素D还能够通过抑制细胞凋亡来增加肺泡数量。维生素D缺乏所致RDS发生发展可能与上述机制有关。

3.4 支气管肺发育不良

支气管肺发育不良（BPD）是一种高发于早产、低体重儿的慢性肺部疾病。目前认为BPD发病机制是在遗传易感性的基础上，产前产后多种因素（如：宫内感染、宫内发育迟缓、缺氧、容量伤等）共同作用于发育不成熟的肺，导致急慢性肺损伤以及肺组织损伤后的异常修复，最终导致肺泡及肺血管发育异常。维生素D在肺的发育成熟及抗炎、抗氧化中均有着重要作用，其缺乏与BPD的关系也逐渐引起人们重视。

etinkaya 等的研究发现 BPD组患儿血清维生素D水平明显低于非BPD组，且均＜10 ng/ml（严重的维生素D缺乏）；同时BPD组孕母的维生素D水平亦显著低于正常组。Yang[23]等的研究亦发现BPD组血清维生素D水平明显低于非BPD组，且维生素D浓度越低，需氧支持持续时间越长。肺发育不成熟、肺损伤和损伤后异常修复是BPD发病机制中最重要的3个环节。动物实验发现，维生素D缺乏孕鼠所产幼崽的气管内径及气管软骨厚度、面积均变小，导致气道阻力增加，肺顺应性降低；而生后补充维生素D对肺功能有改善作用，但对已发生的气道狭窄无明显改善[24]。在肺发育时期，维生素D还能通过抑制细胞凋亡从而增加肺泡数量。在使用维生素D治疗高氧暴露的研究中发现，维生素D可通过下调Tol样受体4的活化，减少促炎因子释放及细胞外基质沉积，缓解高氧所致的炎症反应及肺上皮细胞凋亡。维生素D还能通过抑制肺成纤维细胞的增殖分化，减少胶原蛋白合成，从而减轻气道异常重构。而慢性维生素D缺乏可能通过激活肾素-血管紧张素系统，加剧细胞外基质沉积及肺纤维化。综上所述，维生素D缺乏可能通过影响肺发育、增加肺部炎性反应、加剧肺异常修复等导致BPD的发生发展。

4 维生素D与肥胖

已有多项研究表明儿童维生素D缺乏是高血糖、脂代谢紊乱、肥胖、高血压等的独立危险因素。其中肥胖与多种代谢失调密切相关，越来越多的研究表明肥胖与维生素D水平有关。Pacifico L等[25]研究显示，校正Tanner分期、性别、年龄后，肥胖儿童血25（OH）D偏低的可能性更高。汪笛等针对6～14岁儿童的研究中发现超重/肥胖患儿与正常体重儿童相比血25（OH）D3水平明显降低（P＜0.05），矫正性别年龄BMI SDS后，25（OH）D3水平和时间-血糖曲线下面积（AUC）值保持明显负相关，表明维生素D水平偏低是糖代谢紊乱的独立危险因素。对于维生素D与肥胖的因果关系，目前还存在争议。有学者认为肥胖是导致维生素D缺乏的原因，因为肥胖儿童户外运动时间少，使得紫外线照射时间减少，内源性维生素D生成减少；同时维生素D为亲脂性分子，易存储在脂肪组织中，而肥胖儿童脂肪含量高，使得血循环中维生素D减少。但也有学者发现，在除外紫外线的影响后，肥胖组血清维生素D水平较对照组仍明显下降，从而猜测也可能与维生素D的生物合成率下降有关。国外研究发现维生素D可以通过抑制与前脂肪细胞分化成熟有关的如CAAT增强子结合蛋白β、过氧化物酶增生物活化受体γ等有着抑制作用，从而减少成熟脂肪细胞的生成[26]。同时也有研究表明高剂量1，25（OH）2D3可以激活钙离子依赖钙蛋白酶及半胱天冬酶，从而诱导脂肪细胞凋亡，使体重减轻。

5 小结

随着维生素D相关研究的深入，其更多的作用逐渐被人们发现并重视，鉴于维生素D对人体的重要作用，防治维生素D缺乏显得尤为重要，相信维生素D及类似物将为相关疾病的治疗提供新的思路。