卵巢恶性生殖细胞肿瘤保生育治疗后影响妊娠的因素分析

胡明淼 陈梦捷 梁月娟 王鹤

卵巢恶性生殖细胞肿瘤（maligant ovarian germ cell tumors，MOGCT）是来源于胚胎原始生殖细胞的卵巢恶性肿瘤，约占卵巢恶性肿瘤的5%［1］。MOGCT多发于年轻妇女和儿童，其中约70%发生在育龄期女性中，预后较好，且绝大部分患者有生育需求，因此保留生育功能手术的可行性以及影响术后妊娠的因素备受关注［2⁃3］。目前关于术后妊娠的影响因素仍存在争议，例如有学者认为手术方式并不影响对MOGCT保生育治疗患者的术后生育能力恢复［4］。但早在1975年，BUTRAM等［5］报道术中切除附件或淋巴结对生殖功能有可能产生影响，因为手术极可能引起盆腔黏连而导致输卵管功能异常及卵巢排卵障碍，致使引起不孕。但是该研究中术后患者的转归也可能受限于当时的医疗水平。而近年来有关这方面的研究则较少见，本研究通过探讨MOGCT患者接受保留生育功能治疗后影响妊娠的因素，以期为临床上提高妊娠率提供干预策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2006年12月—2019年3月广西医科大学附属肿瘤医院收治的MOGCT行保留生育功能治疗的患者为研究对象。纳入标准：⑴病理证实为MOGCT；⑵接受保留生育功能术且术后化疗；⑶有完整的临床资料。排除未接受规范化疗的患者。110例患者符合标准纳入研究，其中失访18例；经回访，72例治疗后有妊娠需求。本研究经广西医科大学附属肿瘤医院伦理委员会同意。

1.2 治疗方法

所有患者均接受保留生育功能手术治疗，即保留子宫，至少保留一侧输卵管及卵巢，切除或者不切除盆腔淋巴结、切除或者不切除大网膜、进行或不进行健侧卵巢楔形活检。术后主要采用目前国际上常用的3个联合化疗方案［6］化疗：⑴BEP方案（博来霉素15 mg/m2肌注第1～3天+依托泊苷100 mg/m2静滴第1～3天+顺铂30 mg/m2静滴第1～3天）；⑵PVB方案（顺铂20 mg/m2静滴第1～5天+长春新碱1.5 mg/m2静滴第1～2天+博来霉素15 mg/m2静滴第2天）；⑶EP方案（依托泊苷120 mg/m2静滴第1～3天+卡铂400 mg/m2静滴第1天）。

1.3 观察指标

收集患者初治年龄及日期、身高、体重、病理类型、分期、手术方式、化疗方案及疗程、末次化疗时间等资料。治疗结束1年以上的患者通过电话回访，收集患者回访时的年龄、治疗期间月经停止的时间、治疗结束后恢复月经的时间、停止月经（指原有月经周期停止6个月内）的持续时间、月经量是否减少、月经周期是否紊乱、是否闭经（指停经6个月以上）、治疗结束后是否有妊娠需求、首次妊娠的时间、妊娠次数、是否流产、是否早产或足月活产、是否确诊为不孕症、是否需要行辅助生殖技术妊娠等。

按WHO（2014）女性生殖器官肿瘤标准［6］进行分类，按 FIGO（2014）卵巢肿瘤分期标准［7］进行分期。正常月经周期为21～35 d，月经持续时间为2～8 d，月经量为5～80 mL，超出以上范围者定义为月经紊乱。卵巢早衰指数（FSH）＞40 mIU/mL，抗缪勒管激素（anti mulle⁃rian hormone，AMH）＜0.01 ng/mL。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。服从正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，采用两独立样本t检验进行组间比较；分类资料采用频数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。将单因素logistic回归分析中差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，探索妊娠的影响因素。以双侧P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

72例MOGCT患者中48例成功妊娠，妊娠率为66.67%。妊娠组和未妊娠组间的年龄、体质指数、月经异常、卵巢早衰、分期、化疗方案、疗程分布等差异无统计学意义（均P＞0.05）；妊娠组和未妊娠组的病理类型分布差异有统计学意义（P＜0.05）。未妊娠组切除淋巴率、楔形切除健侧卵巢率、切除大网膜率高于妊娠组（均P＜0.05）。见表1。

表1 72例MOGCT患者的基线资料Tab.1 Baseline characteristics of 72 MOGCT patients

2.2 影响MOGCT患者术后妊娠的多因素logistic回归分析

将单因素中分析差异有统计学意义的因素纳入多因素logistic回归分析，结果显示，切除淋巴结、楔形切除健侧卵巢、切除大网膜是妊娠的危险因素（均P＜0.05），见表2。

表2 影响妊娠的Logistic回归多因素分析结果Tab.2 Logistic regression analysis results of multiple factors affecting pregnancy

3 讨论

2021年，NCCN卵巢癌指南已明确指出，任何期别的MOGCT患者均可行保留生育功能治疗［7］。NASIOUDIS等［8］学者的一项晚期的MOGCT行保留生育功能治疗的研究中，发现保留生育功能治疗与非保留生育功能治疗的生存结局无差异，Ⅲ期以上的患者治疗后仍然有约65%的妊娠率。在TAMAUCHI等［9］学者的一项多中心研究中，110例MOGCT保留生育功能治疗后的生存率达95.5%，与不保留生育治疗的预后无差异，45例有生育需求的患者有42例成功妊娠。由于大部分MOGCT患者有生育需求，因此病情缓解后的生育功能成为关注的问题。目前对于接受保留生育功能治疗的MOGCT患者，影响其妊娠的因素各研究结论并不一致。例如，有研究［10］认为年龄是重要的影响因素，认为随着年龄的增加，卵巢储备功能随之下降，导致生育功能降低，但本研究中并未发现年龄是影响妊娠的因素。DAI等［11］发现BMI大于25.3 kg/m2时，卵巢功能随着BMI的增加而降低，认为BMI的异常增大可能影响卵巢功能进而影响生育功能。关于手术方式的影响，有研究［12］报道全面分期手术、活检对侧卵巢、切除淋巴结和大网膜对患者术后生育能力无明显影响。但是本研究发现术中切除淋巴结、楔形切除健侧卵巢、切除大网膜是MOGCT保留生育功能治疗后妊娠的危险影响因素。首先在切除淋巴结方面，本研究中切除淋巴结的患者术后成功妊娠率低于未切除淋巴结患者。MIKUS等［13］在分析行保留生育功能手术后的计划妊娠患者中也发现，24例切除淋巴结的患者有3例异位妊娠及2例输卵管性不孕，未切除淋巴结的28例患者证实有1例输卵管性不孕，未发现异位妊娠者，且这些切除淋巴结的异位妊娠及不孕症患者在行手术治疗中均发现输卵管出现不同程度与盆腔黏连。多项研究［14⁃16］表明切除淋巴结会导致不同程度盆腹腔创面，导致发生肠黏连、肠梗阻、淋巴管漏、淋巴囊肿、静脉血栓以及盆腹腔广泛黏连等并发症，而盆腔黏连可导致输卵管机械性生育功能障碍。本研究发现的6例诊断为输卵管性不孕的均来自淋巴结切除的患者，并在其不孕症手术中发现输卵管不同程度的黏连和伞端闭锁。由此可见切除盆腔淋巴结的患者因发生不同程度肠黏连及输卵管黏连进而影响妊娠功能。

大网膜切除被认为是卵巢恶性肿瘤分期手术不可少的术式之一，但有研究发现［17］，大网膜切除会引起盆腹腔黏连，增加不孕机会。2018年欧洲肿瘤医学协会指出切除大网膜对肿瘤预后并无改善，大网膜切除术不再被认为是标准分期手术的一部分［18］。但我国大部分学者认为，切除大网膜可增加肿瘤转移复发的机会，仍建议常规切除［19⁃20］。另有研究发现，是否切除大网膜对患者术后生育能力无明显影响［4］，但本研究发现切除大网膜有可能影响治疗后的妊娠恢复，分析可能原因为切除淋巴结的患者均同时切除了大网膜，其有可能是因为淋巴结切除的影响而并不是切除大网膜的直接原因，但尚需进一步扩大样本的论证。由此可见，对于是否进行大网膜切除及其大网膜对妊娠的影响目前仍存在争议。

关于对侧卵巢外观正常的楔形切除活检也存在争议。JIANG等［21］在研究中发现6%的外观正常卵巢中存在隐匿性肿瘤，因此建议应常规行卵巢楔形切除活检。ZHOU等［22］也有认为对于接受完全分期手术（淋巴结切除+大网膜切除+卵巢活检）的患者，健侧卵巢应该行楔形活检。也有学者并不支持卵巢楔形切除活检。例如ZHANG等［23］认为肉眼看起来正常的健侧卵巢不应该受到破坏，因为理论上不必要的活检或楔形切除可能会导致未来与腹膜黏连或破坏正常的卵巢组织导致卵巢衰竭，影响患者的第二性征发育及提前出现更年期综合征，与付子洁等［24］的研究观点一致。在BORAN的报道中，卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者手术中出现月经异常的只发生在楔形活检的病例中［25］。王艳琴等［26］报道的11例MOGCT接受保留生育功能治疗的患者，在单纯手术组中，16例楔形切除卵巢的患者中有2例术后闭经。这些国内外学者的研究均有一个共同的发现，认为楔形切除卵巢活检，不仅破坏了正常的卵巢组织，使正常的卵巢皮质功能层组织减少，导致卵巢功能衰退或衰竭，影响卵巢的内分泌功能及导致正常的排卵，从而影响妊娠。虽然本研究未出现卵巢早衰的患者，且均在治疗结束后3～9个月恢复正常的月经，但发现在治疗结束后6～9个月之间恢复正常月经的均行了卵巢楔形活检，且在6例不孕症患者的手术治疗中，有3例行卵巢楔形切除的患者卵巢出现不同程度的黏连，导致排卵障碍。因此，楔形切除卵巢手术对MOGCT的保生育治疗对月经恢复及妊娠的恢复可出现一定影响。

综上所述，淋巴结切除、楔形切除健侧卵巢、大网膜切除可能是MOGCT行保留生育功能治疗后妊娠的重要影响因素，因此应尽可能避免卵巢恶性肿瘤的淋巴结切除、楔形切除健侧卵巢、大网膜切除术，对不同患者制定个性化治疗方案。但本研究为回顾性研究，且样本较小，有关结论尚需进一步论证。