参芪地黄汤联合缬沙坦治疗气阴两虚型早期糖尿病肾病31例临床观察

●陈煜宇 黄丽丽 林芝倩 吴宽裕 赵钟文 齐张旸 赵宇杉 林起营

近年来社会进步及经济高速发展，随之而来的是人民生活压力增大、饮食结构不合理、亚健康状态盛行，据最新流行病学数据表明，预计2045年全球糖尿病患病人数将增长到6.29 亿[1]。继肿瘤、心血管疾病之后，糖尿病已成为威胁人类健康的严重慢性疾病，是全人类疾病与死亡的主要原因之一[2]。若血糖不能得到有效的控制，随着病程进展常出现多种并发症，而糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是最常见的糖尿病微血管并发症[3]。其发生发展非常隐匿，逆转非常困难，若不及时干预，很快走向慢性肾功能不全，给社会经济带来巨大的负担。据统计，中国糖尿病肾病患者约占糖尿病患者的1/5～2/5[3]，因此糖尿病肾病患者的早期筛查、防治具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料研究对象选择2018年1月－2020年1月在福建中医药大学附属第二人民医院就诊的早期糖尿病肾病患者共62 例，按照随机数字表法分为对照组和观察组各31 例。对照组中女性15 例，男性16例，糖尿病病程1～8年，平均（4.92±2.27）年，年龄40～69 岁，平均（56.07±8.71）岁；观察组中女性10 例，男性21例，糖尿病病程1～9年，平均（5.12±2.38）年，年龄38～70岁，平均（55.13±9.29）岁。两组患者一般资料比较无统计学差异（P>0.05）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照美国肾脏病基金会（The National Kidney Foundation，NKF）、肾脏病预后质量倡议工作组（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）制订的糖尿病和慢性肾病（CKD）临床实践指南[4]制定DKD 的诊断标准：由糖尿病引起，临床表现为持续白蛋白尿或肾小球滤过率（GFR）低于60 mL/（min·1.73m2）超过3个月，合并糖尿病视网膜病变，或肾脏穿刺活检病理改变累及肾小球、肾小管间质和肾血管等[4-6]。本研究按照肾脏病改善全球预后（Kidney Disease：Improving Global Outcomes KDIGO）分类标准的CGA 分期表（包括病因、肾小球滤过率和白蛋白尿范围）[3]，将G1A2 期、G2A2 期、G1A3 期判定为糖尿病肾病早期。

1.2.2 中医辨证标准 符合《中药新药临床研究指导原则》[7]中气阴两虚证诊断。主症：尿液混浊，口干咽燥，倦怠乏力，腰酸或腰痛，浮肿，手足心热，自汗或盗汗；次症：尿频尿多，气短懒言，心悸失眠，形体消瘦；舌红少津，苔薄或少苔或花剥，脉细或弱。符合主症及次症2项及以上，结合舌脉，即可诊断。

1.3 纳入标准①年龄30～80岁；②符合DKD诊断标准；③CGA分期属于G1A2期、G2A2期、G1A3期；④符合气阴两虚证诊断标准；⑤患者及家属知情同意。

1.4 排除标准①合并急性并发症，如酮症酸中毒、高血糖高渗状态者；②合并感染、重大外伤、风湿病活动期者；③合并精神疾病或依从性差、不能配合者；④合并严重心、脑等重要脏器疾病者或恶性肿瘤者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥对本实验药物禁忌或过敏者。

1.5 脱落及剔除标准①失访者；②未遵从实验计划治疗者；③出现严重不良反应或并发症，或不耐受治疗者；④主动要求退出者。

1.6 治疗方法两组均给予糖尿病肾病常规治疗，包括糖尿病肾病饮食（蛋白摄入量0.8 g/Kg/d）、合理的运动（每周150 min中等强度）、戒烟、限酒等，配合口服降糖药和（或）胰岛素、胰高糖素样肽-1受体激动剂皮下注射等控制血糖，口服缬沙坦胶囊80 mg（国药准字H20040216，80 mg/粒）降蛋白，其余根据患者情况给予他汀类调脂及降血尿酸等治疗。

观察组在常规治疗基础上内服参芪地黄汤，方药组成：党参15 g，黄芪30 g，生地黄15 g，丹皮9 g，泽泻15 g，茯苓12 g，山药15 g，山萸肉9 g。均购自福建中医药大学附属第二人民医院中药房，加水浓煎，每日1剂，早晚饭后温服。两组均连续治疗6个月。

1.7 观察指标

1.7.1 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[7]计算治疗前后中医证候积分：症状分为4级，即正常、轻度异常、中度异常、重度异常，主症分别按0、2、4、6分代表以上分级严重程度；次症分别按0、1、2、3分代表以上分级严重程度。

1.7.2 血糖、炎症因子及血液流变学指标 测定治疗前后两组空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、尿白蛋白/肌酐比值（uACR）、C-反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）及全血高切粘度（HBV）、低切粘度（LBV）、血浆粘度（PV）水平。

1.7.3 临床疗效评定 参照《糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准（试行方案）》[8]及《中药新药临床研究指导原则》[7]制订疗效判定标准。（1）显效：UACR正常或下降>50%，FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 等改善程度>30%或降至正常；临床症状消失，肾功能正常。（2）有效：UACR、FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV等改善，但未达到显效标准；临床症状有改善，肾功能正常。（3）无效：UACR、FPG、HbA1c、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 等无变化甚至升高。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.8 统计学方法采用SPSS 21.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（）表示，满足正态分布的采用t检验，不满足正态分布的采用秩和检验；计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较对照组总有效率为74.19%，观察组总有效率为93.55%。两组患者临床疗效比较具有统计学差异（P<0.05），观察组优于对照组。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（例·%）

2.2 两组患者中医证候积分比较治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后中医证候积分均较治疗前降低，且观察组治疗后中医证候积分降低程度明显优于对照组，组间差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者FPG、HbA1C及uACR对比治疗前两组患者FPG、HbA1C及uACR比较，差异无统计学意义（P>0.05），两组患者治疗后FBG、HbAlc、uACR均较治疗前降低，且观察组治疗后FBG、HbAlc、uACR降低程度明显优于对照组，组间差异具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表2 两组患者中医证候积分对比（分，）

表2 两组患者中医证候积分对比（分，）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 两组患者治疗前后炎症指标比较治疗前两组患者CRP、TNF-α和IL-6 水平比较无统计学差异（P>0.05）；两组患者治疗后CRP、TNF-α和IL-6 水平均较本组治疗前降低，且观察组治疗后CRP、TNF-α和IL-6 水平降低程度明显优于对照组，组间差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后FPG、HbAlc、uACR水平比较（）

表3 两组患者治疗前后FPG、HbAlc、uACR水平比较（）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

表4 两组患者治疗前后炎症指标比较（）

表4 两组患者治疗前后炎症指标比较（）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.5 两组组患者治疗前后血液流变学指标比较治疗前两组患者全血高切、低切粘度和血浆粘度水平比较无统计学差异（P>0.05）；两组患者治疗后全血高切、低切粘度和血浆粘度水平均较本组治疗前降低，且观察组治疗后全血高切、低切粘度和血浆粘度水平降低程度明显优于对照组，组间差异具有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗前后血液流变学指标比较（）

表5 两组患者治疗前后血液流变学指标比较（）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

3 讨论

流行病学数据表明我国DKD 发病人数位居世界第一，且其进展为终末期肾病（ESRD）的速度相对于其它慢性肾小球疾病，要快14倍[9]。从西医机制上来看，肾脏血流动力学的改变、肾脏高滤过、肾脏局部细胞生长因子的改变等，均为导致DKD 发生的原因［10］。根据上述这些病理变化，血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素（Ⅱ）受体阻滞剂联合免疫调节是西医学目前最主要的治法[11]。但经研究证明，DKD的发生及发展难以阻断，进展至终末期肾病后给患者家庭及社会带来巨大的经济负担，故现在DKD 已成为临床医生及社会学家共同面临的严峻挑战。

大量研究证实，中医药在改善症状、降低蛋白尿，甚至在延缓肾病进展方面具有举足轻重的作用。糖尿病肾病在中医学理论体系中属“消渴”“尿浊”范畴，虽未列专病，但对其病因病机及症状却早有论述。《素问·奇病论》提出了五脏虚弱、过食肥甘、情志失调为病因，内热为主要病机。《灵枢·五变》说：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”《外台秘要·消渴消中》说：“房劳过度，致令肾气虚耗，下焦生热，热则肾燥，肾燥则渴。”《证治准绳·消瘅》云：“渴而便数有膏为下消（经谓肾消）。”故其病机总归“阴虚为本，燥热为标”。临床上糖尿病患者出现微量白蛋白尿代表着疾病进展至DKD，而尿蛋白的产生为精微下泄所致。脾失升清，健运不足，水谷精微上升布散失职；脾失统摄，肾失封藏，水谷精微直趋下泄，故出现白蛋白尿。因此脾气不足、肾精亏虚是导致DKD 的关键，气阴两虚型是最主要的证型[12]。所以DKD早期应注重补益脾肾、益气养阴，临床可以参芪地黄汤为主方加减治疗。参芪地黄汤出自《沈氏尊生书·杂病源流犀烛》[13]，是在六味地黄汤的基础上加减而成的，主治脾肾不足，气阴两虚证。本研究所用参芪地黄汤的基本组方是党参、黄芪、生地黄、丹皮、泽泻、茯苓、山药、山萸肉。方中黄芪补气升阳，携脾气升清、助水谷运化，水谷精微上行输布而不泄漏，同时兼有益卫固表、利尿消肿之功效，能防感冒、利水肿；党参补中益气、健脾养血，增强黄芪的补气升阳之功；生地性寒，补而兼清，具滋阴补肾、养血补血之效[14]，被称为中药治疗消渴病四大“圣药”之一[15]；山萸肉补养肝肾，并能涩精，取“肝肾同源”之意；山药健脾固肾；泽泻利湿而泄肾浊；茯苓淡渗脾湿，联合山药以助脾之健运，并与泽泻共泄肾浊；丹皮具有清热活血、退虚热之效，并制山萸肉之温涩。现代研究发现，黄芪含皂甙、蔗糖、多糖、多种氨基酸、叶酸及硒、锌、铜等多种微量元素，具有提高血浆白蛋白水平、调节脂质代谢、促进水钠排泄的作用[16]；生地黄中的生地黄低聚糖、生地黄多糖等，具有降糖、降压、抗炎、调节免疫等作用[17]；山药中含有粗蛋白、淀粉、多糖、皂苷、尿囊素以及多种氨基酸，具有调节免疫、降血糖及降脂等作用[16]。

本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组（P<0.05）；观察组治疗后中医证候积分、FPG、HbA1c、uACR、CRP、TNF-α、IL-6、HBV、LBV和PV 水平低于对照组（P<0.05），表明参芪地黄汤联合缬沙坦胶囊治疗早期糖尿病肾病临床疗效确切，可改善患者血糖、尿微量白蛋白及炎症状态、血流动力学障碍，值得临床推广应用。