健脾化痰方结合二甲双胍治疗脾虚痰湿证多囊卵巢综合征合并胰岛素抵抗的临床研究*

周彤艺，杨正望，周 芳，张晓红，李 岚，陈 苇，李建华，陈怀敏

（1.湘潭市妇幼保健院，湖南 湘潭 411100；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；3.湖南中医药大学第二附属医院，湖南 长沙 410005；4.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是目前全世界流行的一种生殖内分泌疾病，PCOS病因尚不明确。近年来世界流行病学调查研究表明，PCOS在全球发病率达5%～15%，而在我国汉族育龄期女性中的发病率为5.6%，占排卵障碍性不孕症的30%～60%，甚至更高。PCOS导致的排卵障碍、反复妊娠丢失、肥胖、代谢综合征等，严重损害女性的身心健康，是目前生殖领域、内分泌领域亟待解决的热点与难点[1]。肥胖型PCOS合并胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）患者中24.7%存在脂代谢紊乱，且发生糖耐量异常风险是普通人群的2.5倍，罹患代谢综合征的疾病的风险增加了近14倍[2-3]。IR、PCOS和肥胖三者互为因果，如何改善肥胖型PCOS-IR患者的糖脂代谢、提高生育力、预防远期并发症已成为研究的重点[4]。本研究以健脾化痰方联合二甲双胍治疗脾虚痰湿证PCOS-IR患者取得较好疗效，可调控脂代谢及脂联素的表达，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）PCOS的诊断标准：参照《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》[5]拟定。①月经稀发或闭经或不规则出血（必要条件）；②高雄激素的临床表现或高雄激素血症；③超声表现为卵巢多囊改变。符合①和②或③即可诊断为疑似PCOS，诊断为疑似卵巢多囊改变后，需排除其他可能导致雄激素升高、排卵异常的疾病及导致类似临床表现的疾病，即可诊断PCOS。

（2）IR的诊断标准[6]：胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）＞2.69。

（3）肥胖的诊断标准[7]。肥胖：体质量指数（BMI）≥25 kg/m2，腹型肥胖：腰围（WC）＞80 cm和（或）腰臀比（WHR）≥0.85。

（4）脾虚痰湿证辨证标准：参照《中医妇科常见病诊疗指南》[8]拟定。月经紊乱，形体肥胖，神疲嗜睡，头身困重，食少纳呆，头晕目眩，胸闷痞满，带下量多。舌胖大，色淡，苔厚腻，脉沉滑。

1.2 纳入标准（1）年龄20～40岁；（2）女性，月经来潮至少2年以上；（3）符合PCOS、IR、肥胖诊断标准；（4）近3个月内未使用过各类激素或胰岛素增敏剂；（5）签署知情同意书，愿意配合本研究治疗且完成随访者。

1.3 排除标准（1）合并相关可致月经紊乱的内分泌疾病，生殖系统器质性病变等；（2）合并严重其他系统疾病及脏器疾病者；（3）妊娠期或哺乳期妇女；（4）对研究所用药物有明确过敏史或不良反应史者。

1.4 研究对象 选取60例湖南中医药大学第一附属医院2020年6—12月在杨正望教授门诊治疗的脾虚痰湿证肥胖型PCOS-IR患者，运用SPSS 26.0软件随机分成对照组和治疗组各30例。本研究经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会审核通过，批号：HN-LL-KY-2019-038-01。

1.5 治疗方法 两组患者连续治疗3个月，研究期内严格避孕，经期不停药。两组患者均同时行相应的锻炼、饮食、生活方式指导，必要时进行心理疏导[9]。

1.5.1 对照组 口服盐酸二甲双胍缓释片（江苏正大天晴药业股份有限公司），1次/d，0.5g/次，早餐时服。

1.5.2 治疗组 口服健脾化痰方，方药组成：茯苓、浙贝母各15 g，黄芪、柴胡、当归、苍术、陈皮、法半夏、石菖蒲、枳壳各10 g，黄连、川芎各5 g，甘草3 g。中药由湖南三湘中药饮片有限公司提供。1剂/d，水煎取400 mL，分2次温服，200 mL/次。口服盐酸二甲双胍缓释片（江苏正大天晴药业股份有限公司），1次/d，0.5 g/次，早餐时服。

1.6 观察指标

1.6.1 体格参数 治疗前后由同一人用软尺测定腰围（WC）、臀围（HC），并计算腰臀比（WHR），测量时间为晨起空腹排空大小便后。

1.6.2 血脂相关指标 治疗前后晨起空腹采集肘静脉血，采用高效液相色谱法检测血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，采用酶联免疫吸附法（试剂盒购自武汉贝茵莱生物科技有限公司）测定脂联素（ADP）、游离脂肪酸（FFA）、内脂素水平。

1.6.3 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]评定中医证候积分。（1）主症：月经周期按正常（21～35 d）、36～42 d、43～49 d、50～90 d以上，分别计0、2、4、6分；肥胖按18.5kg/m2＜BMI≤24 kg/m2、24 kg/m2＜BMI≤28 kg/m2、28 kg/m2＜BMI≤30 kg/m2、BMI＞30 kg/m2，分别计0、2、4、6分。（2）次症：神疲嗜睡，头身困重，食少纳呆，头晕目眩，胸闷痞满，带下量多，按无、偶发、时有发生、经常发生分别计0、1、2、3分。（3）舌脉：按有无计分别计0、1分。

1.7 疗效标准 参照《中医病证诊断疗效标准》[11]拟定中医证候疗效标准。痊愈：治疗后证候基本消失，中医证候积分减少≥95%；显效：证候明显改善，95%＞中医证候积分减少≥70%；有效：证候有所改善，70%＞中医证候积分减少≥30%；无效：证候无好转或加重，中医证候积分减少＜30%。

1.8 统计学方法 使用SPSS 26.0软件对所有资料进行统计分析。计量资料符合正态分布用“均数±标准差”（）表示，采用t检验，不符合正态分布则用中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，采用非参数检验。计数资料比较釆用χ2检验。等级资料比较，采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 治疗组患者年龄20～34岁，病程7～23个月。对照组患者年龄20～35岁，病程8～22个月。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较（）

表1 两组患者基线资料比较（）

2.2 两组患者中医证候疗效比较 治疗组与对照组的中医证候疗效总有效率分别为96.67%（29/30）、70.00%（21/30）。两组患者中医证候疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗组优于对照组。（见表2）

表2 两组患者中医证候疗效比较

2.3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 两组患者治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；两组患者治疗后中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.01），且治疗组患者治疗后中医证候积分低于对照组（P＜0.01）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较（分）

2.4 两组患者治疗前后脂代谢情况比较 两组患者治疗前血清TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者TC、TG和LDL-C均降低（P＜0.01），HDL-C均上升（P＜0.01），且治疗组患者治疗后HDL-C高于对照组（P＜0.01）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后脂代谢情况比较（，mmol/L）

表4 两组患者治疗前后脂代谢情况比较（，mmol/L）

2.5 两组患者治疗前后ADP、FFA、内脂素比较 两组患者治疗前ADP、FFA和内脂素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性；治疗后治疗组患者ADP水平升高，FFA、内脂素水平降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；对照组患者治疗前后ADP、FFA、内脂素水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗组患者治疗后ADP水平高于对照组，FFA、内脂素水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后ADP、FFA、内脂素比较（）

表5 两组患者治疗前后ADP、FFA、内脂素比较（）

2.6 两组患者治疗前后WC、HC、WHR比较 两组患者治疗前WC、HC、WHR比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性（P＞0.05）；治疗组患者治疗后WC、HC、WHR均下降（P＜0.01），对照组患者治疗后WC、HC均下降（P＜0.01）；治疗后两组比较，治疗组患者WHR低于对照组（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组患者治疗前后WC、HC 和WHR 比较（）

表6 两组患者治疗前后WC、HC 和WHR 比较（）

3 讨 论

目前围绕PCOS的研究热点、难点很多，尤其是其对生育的影响，如不排卵或稀发排卵、卵泡发育异常、反复妊娠丢失、孕期并发症、血栓性疾病等。PCOS临床症状复杂，病因病理具体机制尚不明确，缺乏有效的治疗方法及研究指标[12]。多项大样本临床研究将PCOS群体进行细分，而针对肥胖型PCOS-IR患者的生殖内分泌问题更是棘手。研究显示，脂肪组织功能改变与PCOS疾病的产生发展有着密切的联系，而脂联素水平的低表达是疾病进展的重要因素，其常常从激素的合成、细胞慢性低度炎症、代谢等多方面影响PCOS疾病的发展，且与肥胖、IR有着密切的联系[13-14]。中药单体、复方或提取物可从多靶点、多途径治疗PCOS，疗效确切，具有副作用小、安全性高的优势[15]。

PCOS在中医学中属于“不孕”“肥胖”“闭经”等范畴。随着对其研究逐步深入，诸医家认为PCOS患者病位在肝、脾、肾，病性多以湿、痰、虚、瘀为主，且常常由复合证型衍生一系列临床证候，如肾虚血瘀证、脾虚肝郁证、脾虚痰湿证和痰瘀互结证等，虚实夹杂，病情诡变，单一证型少见[16-17]。其中肥胖型PCOS多合并糖脂代谢异常，现代研究也表明，中医学中脾胃功能与糖脂代谢关系密切[18]。肥胖型PCOS-IR患者中，痰湿体质者明显占比高于非痰湿体质者，不仅具有典型的痰湿表现，且其糖脂代谢异常、胰岛素抵抗及甲状腺功能紊乱均超过非痰湿体质[19-20]。肠道菌群失调与PCOS-IR的发生发展有着密切的关联，其腹胀腹泻、消化吸收减退等症状与脾虚证类似。运用多种中医药治疗手段调节肠道菌群、减少慢性炎症、改善IR，可达到消脂减重、改善糖脂代谢、调经、改善排卵等目的[21-22]。现代药理研究表明，部分理气醒脾燥湿化痰药，如苍术、茯苓、陈皮等，具有调节人体内分泌、降低血糖和降低血清胆固醇的作用，且燥湿化痰法能调节改善脂代谢状况，调节脂联素减少状态[23]。脾虚痰湿证在肥胖型PCOS-IR患者中尤为常见，且运用燥湿健脾化痰法治疗该病疗效确切[24]。《丹溪心法》有云：“肥盛妇人，禀受其厚，恣于酒食，经水不调，不能成胎，谓之驱脂满溢，闭塞子宫。”《证治汇补·痰证》：“脾为生痰之源”。《傅青主女科》云：“肥胖者多气虚，气虚者多痰涎，且肥胖之妇女，内肉必满，遮隔子宫，不能受精，此必然之势也。”妇人若素体脾脏虚损，或饮食嗜肥膏饮冷，或过于疲思多虑，倍损及脾，脾虚则中州运化无力，气机升降失于调达，水液输布不畅，水湿停滞，内聚成痰，痰浊浸渍四肢、肌肉、冲任、胞宫，郁积致病，如肥胖、多毛、停经、不孕等，虚与痰夹杂，共同推动病证发展演变。“脾虚不健，痰湿内阻”是肥胖之根源，是PCOS-IR代谢异常之根本，也是导致其证候纷繁复杂的基础。

针对上述病机，临床应以健脾化痰为核心治疗原则。健脾化痰方为杨正望教授的经验方。《医宗必读》有云：“治痰不理脾胃，非其治也”。健脾化痰方中茯苓健脾渗湿，浙贝母化痰散结，补中寓散，健土而不蕴湿，化痰而不伤本，标本兼顾，两药共为君药；法半夏、陈皮取其二陈汤之义，燥湿行气化痰，苍术燥湿行气，黄芪补气健脾，升提中焦清气，既补后天中气不充，又能助肺布散津液，以消生痰之源，四药共为臣药；痰随气而升降，取柴胡之辛散行气，疏肝以防土虚木乘；枳壳行气宽中，气壅痰聚，气顺痰消；石菖蒲化湿通络；痰湿蕴结，日久入血，与血互结，耗血伤血，少佐当归补血活血，川芎行气活血，配伍少许黄连清解痰湿郁热；甘草调和诸药。诸药合用，共奏健脾益气、化痰消滞之效，补散有度，标本同治，既断生痰之根又可化已聚之阴邪，兼可防久滞气血成瘀之弊。此外，生活、情志、饮食、运动的调摄，贯穿疾病始终。顾护脾胃，规律作息，情志畅达，适度有氧运动，舒畅周身经脉气血，使气顺津畅，则经水自调。

本研究探讨了健脾化痰方结合二甲双胍治疗脾虚痰湿证肥胖型PCOS-IR的临床疗效，并评估对肥胖程度、ADP、FFA及内脂素水平表达的影响。结果表明，健脾化痰方结合二甲双胍能有效降低脾虚痰湿证肥胖型PCOS-IR患者血清TC、TG、LDL-C、FFA、内脂素水平，升高脂联素及HDL-C水平，改善肥胖型PCOS-IR患者肥胖、痰湿、脾虚症状，达到减重消脂，改善糖脂代谢、中医证候的功效。健脾化痰方结合二甲双胍对预防糖脂代谢紊乱、改善内分泌及预防远期并发症有较高的临床应用价值。

综上所述，健脾化痰方联合二甲双胍在一定程度上可以更好地作用于脂联素受体，增加脂联素的表达，改善脂代谢，为健脾化痰法治疗PCOS的作用机制提供了理论基础。但本研究未进行多中心大样本的临床研究，后期可进一步探讨健脾化痰方结合二甲双胍对排卵率、妊娠结局、胚胎移植成功率等生殖方面的影响，进一步拓宽其临床应用，更好地发挥中医治疗优势，深层次探讨其作用机理。