伴先天性视网膜色素上皮肥大的家族性腺瘤性息肉病诊疗探索

黄小波，张迪，彭慧，杨筱曦，屈蕾，郑宇星，夏朝霞△，任东林△

1 中山大学附属第六医院眼科 广东广州 510655

2 中山大学附属第六医院肛肠外科 广东广州 510655

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous pol⁃yposis，FAP）以结肠和直肠中有成百上千个腺瘤性息肉为典型特征。FAP的群体发病率大约是1/30 000～1/7 000[1]。大部分病例呈常染色体显性遗传，男女比例接近1:1，位于常染色体5q22.2的结直肠腺瘤性息肉病基因（APC基因）是FAP的重要致病基因[2-3]。FAP与结直肠癌密切相关，是引起家族性结直肠癌最常见的病因之一，FAP如不进行治疗，100%恶变为结直肠癌。结直肠癌是当今世界发病率排名第三的恶性肿瘤，约1%的结直肠癌是由FAP恶变所导致[4]。

FAP具有高度恶变倾向，平均恶变年龄较低（40岁左右），对生命健康有严重危害[5]。FAP患者通常需要预防性手术和治疗，早期诊断和治疗FAP有助于改善患者的预后。目前FAP的诊断主要依靠结肠镜检查和基因检测。推荐FAP患者、未经基因检测的一级亲属或致病基因突变携带者从10～15岁开始每年进行1次结肠镜检查[6]。但结肠镜检查对患者来说需要承担一定的痛苦和经济负担，并且低龄儿童检查配合度偏低，以上因素给FAP的早诊早治带来了巨大的挑战。

1980年，Blair等[7]首次报道FAP合并先天性视网膜色素上皮肥大（congenital hypertroply of the reti⁃nal pigment epithelium，CHRPE）的病例。随后CHRPE被证实是FAP患者最早发生且最常见的肠外表现，以CHRPE作为FAP筛查替代指标的敏感度范围在72.88%～96.9%[5]。与结肠镜筛查方法相比，眼底检查相对价格低廉，易于操作而且无创。因此，眼底检查可与基因检测、结肠镜检查联合应用于FAP高危人群的早期诊断和风险评估。2004年全国遗传性大肠癌协作组[8]推荐将CHRPE列入FAP临床诊断指标之一。但是，少部分正常人群亦可能出现无临床意义的CHRPE，如何准确定义FAP相关的CHRPE需要深入研究。目前国内关于CHRPE的研究大多是个案报道，推动多学科交流大样本研究有助于进一步加深我们对FAP的认识。

本文分析1例确诊的FAP患者及其家系成员的发病特点、诊疗思路和眼部特征，探讨眼科筛查在FAP的诊断及家系筛查中的重要意义，以期为FAP的临床诊疗提供依据。

1 临床资料

1.1 患者资料

患者女性，61岁，因“反复上腹部胀痛5年，便血1年”2019年于我院就诊。患者自诉5年前无明显诱因下反复出现上腹部胀痛不适，1年前出现排暗红色血便，遂到当地医院就诊，结肠镜检查提示“全结肠多发息肉：家族性腺瘤性息肉病？”，为求进一步诊治来我院就诊。起病以来，患者精神可，食欲、睡眠佳，小便正常，体重无明显变化。

既往史：既往有高血压病、糖尿病病史。

专科查体：腹部平坦，未见肠型及蠕动波，腹壁静脉无曲张，腹软，全腹无压痛及反跳痛，未扪及异常包块，肝脾肋下未触及，移动性浊音（－），肠鸣音正常。直肠指诊未扪及肿物，指套退出无血染。

影像学检查：术前结肠镜提示结肠、直肠可见散在分布的息肉，直径在0.2～3.5 cm之间，主要位于降结肠、乙状结肠和直肠（图1）。全腹部CT平扫+增强及盆腔MRI平扫+增强未见明显异常。

图1 患者术前结肠镜检查所见

眼科检查：患者双眼矫正视力0.4，眼压右眼16 mmHg，左眼14 mmHg。双眼鼻侧翼状胬肉，余角膜透明。虹膜纹理清晰，瞳孔区色素沉着，较虹膜睫状体区颜色深；前表面可见边界清晰的斑点状色素沉着（图2A、图2B）。患者长子眼部检查可见类似病变（图2C、图2D）。患者晶体混浊程度与视力损害大致相当。眼底检查发现右眼3个孤立型CHRPE病灶，位于颞上方血管旁，表面无明显隆起，边界清晰，形状不规则，大小＜1/2视盘直径（图3）。因白内障遮挡原因，视网膜细节显示不清晰。左眼未发现视网膜色素上皮明显异常。OCT扫描提示右眼颞上方血管旁CHRPE区视网膜色素上皮增厚，外层感光细胞层光带不清晰，视网膜全层厚度变薄（图4）。双眼颞上方视野缺损，其余方位视野未见明显损害，推断视野缺损与眼睑赘皮遮挡有关。

图2 患者（ A、B）及长子（ C、D）眼前段照相检查所见

图3 患者右眼眼底彩照检查所见

图4 患者右眼OCT检查所见

1.2 家系资料

家系遗传背景：患者来自一个常染色体显性遗传FAP家系，两个弟弟分别于51岁、47岁出现便血和粪便性状改变等症状，随后在外院确诊为“结肠癌，FAP”。因经济原因未规范治疗，最终两人均在50多岁时病逝。先证者母亲中年时期出现反复腹泻、便血、日渐消瘦等症状，50多岁时病逝；受限于当时国内医疗条件，其母亲未能接受结肠镜、病理等检查，但高度疑似罹患肠道肿瘤。目前，先证者长女（41岁）已经接受结肠镜检查且未发现异常，其他子女及病逝弟弟的子女年龄均在40岁以下，未出现消化道症状。

先证者无症状长子（30岁）接受眼科检查，发现双眼眼部特征类似先证者。双眼虹膜纹理清晰，瞳孔区颜色深于睫状体区；虹膜前表面可见斑点状色素沉着，边界清晰。眼底检查发现右眼孤立型色素性CHRPE。OCT扫描可见CHRPE区视网膜色素上皮层光带增粗，外层感光细胞层光带不清晰（图5）。双眼视野正常。其眼科检查结果高度提示FAP风险，随后建议其进行结肠镜检查，发现结肠及直肠存在数十枚大小不等的息肉，尚未发生癌变。根据家族史、结肠镜和眼部表现，临床确诊为FAP。因经济原因，家系中所有成员未能接受基因检测。

图5 患者长子右眼OCT检查所见

2 治疗

患者术前FAP诊断明确，由于绝大部分息肉位于降结肠、乙状结肠和直肠，为降低患者的复发率和减少对术后控便功能的损害，治疗组决定行腹腔镜下全结直肠切除+回肠储袋肛管吻合+末端回肠双腔造口术。

2.1 手术过程

患者全身麻醉满意后，取截石位，常规消毒铺无菌巾，经脐孔穿刺建立气腹并维持15 mmHg腹腔压力，中下腹左右4孔置入其余器械。腹腔探查完毕后，手术按照先左半结肠，再右半结肠的顺序进行，最后制作“J”形储袋并行肛管吻合。

2.1.1 降结肠内侧游离 切开乙状结肠系膜中线侧，从尾侧向头侧切开至小肠系膜根后左转，见一疏松组织间隙，进入了左半结肠系膜和肾前筋膜之间的融合筋膜间隙（Toldt间隙），沿Toldt间隙向外侧和头侧拓展平面。注意保持左半结肠系膜和肾前筋膜的完整。显露肠系膜下神经丛并根部结扎肠系膜下动脉和肠系膜下静脉。

2.1.2 降结肠、乙状结肠和直肠的游离 沿黄白交界线向头侧切开左半结肠旁沟，使内外侧平面完全贯通后，向上方延伸离断脾结肠韧带和膈结肠韧带。从骶岬平面游离直肠后方，按照全直肠系膜切除术的原则进行，在直肠系膜筋膜和盆筋膜之间的间隙进行分离直至肛提肌裂孔水平。游离过程中注意保护上腹下神经丛和盆神经丛。直肠前侧方的游离注意保护阴道后壁。通过直肠指诊确定切除线后裸化肠管。采用腔镜60 mm切割闭合器（Endo-GIA）夹闭肠管，离断肠管前会阴组医师通过肛门拉钩暴露肛门，确保夹闭后的远端直肠无息肉残留。直肠离断后游离结肠脾曲的内侧，沿胰腺下缘切开横结肠系膜进入小网膜囊，并沿着胰腺下缘松解横结肠系膜根部。助手采用无损伤钳提起胃大弯，自胃大弯的左侧弓外切断胃结肠韧带，继续向左侧向结肠脾曲游离，直至完全游离整个结肠脾曲。

2.1.3 右半结肠内侧游离 在回肠系膜和升结肠系膜皱褶处切开进入Toldt间隙，在此间隙内拓展平面并保持右半结肠系膜和肾前筋膜的完整性，注意保护十二指肠降部、下腔静脉和输尿管。离断回结肠动静脉，沿肠系膜上静脉表面向上分离至胰腺下缘，依次结扎右结肠动脉和中结肠动静脉。离断胃结肠韧带进入网膜囊内，向右游离直至切断肝结肠韧带同外侧游离缘会师。

2.1.4 回肠储袋肛管吻合术+末端回肠双腔造口术以回盲部为标志，切开小肠系膜根部直至十二指肠下缘。将脐下的Trocar孔向下延长约5 cm，将全结肠标本从体内取出，同时将末端小肠自此处提出腹壁外。在距离回肠残端近侧20 cm处将肠管对折，同时检查储袋顶端能否轻松拉至耻骨联合下方，由此判断吻合口的张力，必要时“Z”形切开小肠系膜表面筋膜，进一步减少张力。切开储袋顶端，用TLC-75 mm直线切割吻合器制作“J”形储袋，击发3次，制作储袋长度约为20 cm。储袋底部置入29 mm腔内管状吻合器钉仓头，重新建立气腹后，吻合完成前注意理顺小肠的方向避免小肠系膜扭转，自肛门置入腔内管状吻合器，穿出中心杆，完成肛管和储袋的吻合。完成吻合后检查吻合口有无张力和裂开，充气试验检查有无吻合口漏的情况。储袋顶端近侧约40cm处行预防性回肠双腔造口术，盆底放置引流管。

2.2 术后处理

术后常规使用抗生素48 h，经中心静脉给予肠外营养支持，回肠造口排气后开始进食流质。鼓励患者尽早下床活动，术后第1、3、5天常规抽血复查血常规、生化及炎症相关指标。常规床旁换药，引流液少于20 mL后拔除盆腔引流管。术后病理提示：两枚位于直肠、大小为2 cm和1 cm的息肉为绒毛状—管状腺瘤，局部伴高级别上皮内瘤变（黏膜内癌），其余结直肠息肉为管状腺瘤，小肠和直肠切缘均未见肿瘤累及，清扫淋巴结均为阴性。

2.3 术后随访

术后3个月后患者返院，切口愈合良好，造口排气排液正常，周围皮肤无明显湿疹。行结肠镜、胸腹盆增强CT、排粪造影等检查排除复发和吻合口漏后，行回肠造口关闭术。

3 讨论

3.1 FAP的临床特点

FAP患者结直肠息肉通常发生在青春期（15～30岁），但儿童患者时有报道。梅奥诊所儿科手术室回顾性分析了1987—2011年期间共112例确诊为FAP并接受结肠镜检查的20岁以下患者，首次发现结直肠息肉病变的中位年龄为13.5岁，但最年轻的息肉患者仅8月龄，37%的患儿首次发现腺瘤性息肉年龄在10岁以下；其中101例患儿接受了息肉切除或活检，仅1例（18岁）发现高度增生病变，1例（18岁）发生癌变，由此可见儿童时期FAP恶变率低[9]。

FAP患者肠道症状包括排粪习惯改变、腹泻、腹痛、腹部包块、便血、贫血、消瘦等，但大部分FAP患者早期没有明显症状。结肠镜检查是确诊FAP最重要的手段，经典型FAP的结直肠息肉是密集生长的，整个肠腔布满大小不一的腺瘤，严重的甚至呈地毯式分布，几乎看不到正常黏膜，部分可生长为带蒂息肉；息肉大小不等，0.5～1 cm大小最为多见（图6）[10-11]。FAP的临床表型变异很大，目前该病的临床分型定义标准及所用术语不尽相同。其中，经典型FAP、衰减型FAP分类是文献应用较多的分类方法（表1）[5,12-15]。FAP具有高度恶变倾向，经典型FAP癌变的平均年龄是40岁，衰减型FAP癌变的平均年龄是55岁[12]。本例患者的结直肠息肉分布松散，数目少于100枚，且患者61岁时接受治疗，发现直肠黏膜内癌（隶属癌前病变），临床分型为衰减型FAP。先证者的弟弟未经正规预防性治疗，均在50多岁发生癌变，与既往报道相符合。

图6 经典型FAP手术标本大体观

表1 FAP临床分型及APC基因的表型—基因型对应关系

FAP患者还可能伴随着各种结肠外表现，包括硬纤维瘤、骨瘤、多齿、齿囊肿、CHRPE、脂肪瘤、表皮样囊肿、甲状腺肿瘤、脑肿瘤和肝胆道肿瘤等[9,16]。其中，CHRPE是最早也是最常见的肠外病变，在FAP患者中CHRPE的发生率为80%[5]。具有APC基因突变的个体中CHRPE占90%[17]。

3.2 FAP的遗传学特点

目前公认FAP是由APC基因突变导致的常染色体显性遗传疾病[2-3]。APC基因由15个编码外显子组成，编码含2 843个氨基酸的酸性多功能蛋白。APC基因是一个抑癌基因，其编码的肿瘤抑制蛋白是经典Wnt信号通路的重要调控蛋白，参与细胞迁移和粘附、转录激活和凋亡，在转录、细胞周期调控和细胞凋亡等过程中发挥重要作用，阻止细胞生长和生长分割过快或不受控制[12]。APC基因功能缺失后，不受监管的细胞增长会促进息肉的发生，并随时间推移发生恶变。

目前认为超过半数的FAP患者具有APC基因突变[12,18]。突变位置集中在前2 000个密码子，其中第1 061和1 309个密码子是突变热点，在FAP患者中的检出率分别为11%和17%[12]。超过60%的突变发生在APC基因中部区域（密码子1 284和1 580之间），该区域称为突变簇区域[19-20]。APC基因不同的突变位点和突变类型可以导致不同的FAP临床表现（表1）：（1）经典型FAP伴大量（＞1 000枚）息肉，与密码子1 250～1 464突变相关；（2）经典型FAP伴中等量（100～1 000枚）息肉，突变位点相对多变；（3）衰减型FAP（＜100枚腺瘤），与密码子157之前和密码子1 595之后的突变相关[12-15]。

2003年Sieber等[21]报道MUTYH双等位基因突变也可导致腺瘤性息肉病，6例多发性结直肠腺瘤（6/152）和8例结直肠腺瘤性息肉病患者（8/107）具有双等位基因MUTYH突变，突变类型为错义突变和终止突变，并且两组患者的突变谱非常相似。在双等位基因突变携带者中，全部为体细胞突变。有研究指出MUTYH基因突变可在30%～40%无APC基因突变的FAP患者中检测到[22]，但需要在更大规模样本中进一步验证。

3.3 FAP的眼部表现

CHRPE是FAP患者常见并具有诊断意义的特征性结肠外表现。按病变形态特征，CHRPE可分为孤立型和多灶型。孤立型CHRPE呈单个扁平病灶，多位于后极部血管旁或周边视网膜，鲜有累及视乳头和黄斑（图3）。多灶型则由几组直径小、形态多样、边界清晰且独立的扁平病灶构成，其形态特点类似“熊脚印”；若病灶呈现无色素，外形特点类似“北极熊脚印”[23]。FAP相关的CHRPE最常见的类型是小的类圆形扁平色素增生病灶，多病灶和双眼分布更为常见，主要位于周边视网膜或大血管旁，较大的病变可表现出不同程度的色素减退和腔隙形成[24]。CHRPE起源于视网膜深部的视网膜色素上皮层，OCT可观察到患者病灶部位的视网膜厚度变薄，感光细胞层结构模糊，视网膜色素上皮层增厚（图4）。

目前FAP的主要筛查和诊断手段是基因检测及定期复查结肠镜。相比之下，眼科检查因为费用相对便宜、易于操作、无创，是一个有吸引力的筛查手段。以CHRPE作为FAP筛查指标具有较高的敏感度和特异度[5]。但是，CHRPE的具体形态、大小、数量、分布位置变化较大，FAP相关的CHRPE分类和诊断标准有待进一步研究探讨。近年来有综述报道，FAP患者中色素沉着型、色素减退型及色素混合型CHRPE的比例分别是81%、5%和14%[25]。FAP患者中，小于1/2视盘直径的CHRPE占据绝对优势（67%～83%）[25-27]，1/2～1个视盘直径大小的病变占11%，超过1个视盘直径大小的病变仅占6%[25]。其中后极部的CHRPE病变较大，周边视网膜的病变相对较小[28]。FAP相关的CHRPE往往是多发的[24]，76%的患者有超过3个CHRPE病灶[27]，平均每位FAP患者有4～7个CHRPE病灶[29-31]。目前倾向于认为FAP相关的CHRPE以双侧病变多见[26-27]，但部分研究数据显示单侧病灶和双侧病灶的比例相当[25,29,32-33]。FAP相关CHRPE的研究难点主要在于病例数量不足、眼底色素病变表型差异大、儿童CHRPE特征研究不足等方面，我国FAP患者的CHRPE特征局限于个案报道，缺乏大样本研究数据。随着近年来眼底多模式影像学快速发展，多维度多角度客观量化评价CHRPE的相关技术（如眼底自体荧光、OCT、视网膜血管荧光造影）日趋成熟，有望在记录病变数量、大小、形态之外进一步总结归纳CHRPE特征，加深我们对FAP的认识。

在眼科检查中，我们发现本例患者及其长子均出现虹膜色素不均匀及局灶性斑点状色素沉着。不同人种虹膜颜色变异较大，中国人群虹膜颜色多数为深棕色，而高加索人的虹膜通常缺乏黑色素而呈浅色。目前尚无研究报道FAP患者具备虹膜特征性改变，与绝大部分已报道的FAP病例为西方高加索人种有关。在眼球发育过程中，虹膜与视网膜色素上皮均起源于视杯色素上皮。我们推测虹膜局部色素沉着和视网膜色素上皮肥大、增生可能存在相似的机制。但虹膜色素改变是否能够成为FAP具有诊断意义的指标还需要更多证据支持。笔者在临床工作中观察到正常人群也可能出现无临床意义的局灶性虹膜色素沉着，如何区分虹膜色素正常变异和FAP相关虹膜改变是一难题。得益于计算机技术的发展，基于虹膜识别技术的人工智能系统大幅提高了虹膜特征的识别分类能力。我们期待未来通过更大样本量的人工智能分析，进一步探讨虹膜色素改变与FAP的相关性。

总之，FAP是一类严重危害患者健康的遗传性疾病，早诊早治具有重要意义。眼部CHRPE是FAP最常见且最早出现的肠外表现，因此眼科筛查与基因检测、结肠镜检查联合使用有助于FAP高危人群的早期诊断和风险评估。未来结合眼科检查飞速发展的契机开展FAP患者的眼部表型特征和诊断标志研究具有广阔前景和重要临床意义。