食管动脉化疗栓塞联合卡瑞利珠单抗治疗中晚期食管癌

王文辉，段旭华，李 浩，王满周，李方正，陈鹏飞，任建庄，韩新巍

(郑州大学第一附属医院放射介入科，河南 郑州 450052)

食管癌是临床常见消化系统肿瘤[1]。对早期食管癌可行以根治性手术为主的综合治疗，但中晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)患者多已出现远处转移或淋巴结转移，手术治疗效果十分有限[2]，尤其老年患者身体各系统功能退化及自身脏器储备差，术中往往不能完全切除病灶[3]。本研究观察食管动脉化疗栓塞联合卡瑞利珠单抗(SHR-1210)治疗中晚期食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma， ESCC)的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年7月—2020年12月于郑州大学第一附属医院就诊的5例食管癌患者，术前均接受胃镜检查，并经病理证实为ESCC；其中男3例，女2例，年龄66～80岁，中位年龄71岁；3例TNM分期ⅢA期，2例ⅢB期。

1.2 仪器与治疗

1.2.1 经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization， TACE) 嘱患者仰卧，局部麻醉后采用改良Seldinger技术穿刺右侧股动脉，引入5F导管鞘，以5F Cobra导管(Terumo)行食管动脉造影，根据肿瘤部位行超选择插管造影，依据造影所见确定肿瘤供血动脉；之后依次灌注表柔比星 50 mg/m2体表面积、顺铂60 mg/m2体表面积及5-氟尿嘧啶 200 mg/m2体表面积；再以350～560 μm明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血动脉，直至复查造影无肿瘤染色。术后予止吐、镇痛、水化等对症及支持治疗。

1.2.2 SHR-1210治疗 于TACE后5～7天复查血常规、肝肾功能和凝血功能，如无异常，给予静脉滴注200 mg SHR-1210+100 ml 0.9%氯化钠注射液，每3周1次。

1.3 观察指标 于每次SHR-1210治疗前完善血常规、生化常规、甲状腺功能、心肌酶谱及心电图等检查，每完成3次SHR-1210治疗后行胸部增强CT检查及食管造影；根据实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)评估总体治疗疗效，分为完全缓解(complete response， CR)、部分缓解(partial response， PR)、病情稳定(stable disease， SD)及疾病进展(progressive disease， PD)，计算疾病缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)：ORR=(CR+PR)/总例数×100%，DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。记录治疗过程的不良反应。

2 结果

所有患者均接受1次TACE。经3次SHR-1210治疗后，5例患者中，3例PR(图1)、2例SD，ORR为60%(3/5)，DCR为100%(5/5)；连续接受7次SHR-1210治疗后，5例病情均得到有效控制，ORR为100%(5/5)，DCR为100%(5/5)。

图1 患者男，68岁，ESCC(ⅢB期) A.食管造影图示食管中段管壁僵硬，钡剂通过困难，呈“鸟嘴状”； B.治疗前胸部增强CT图示食管中上段管壁增厚，厚度11.92 mm，且轻度强化(箭)； C、D.经3次SHR-1210治疗后，复查增强CT图(C)示食管中上段管壁厚度 2.99 mm(箭)，较前明显好转，食管造影图(D)钡剂通过顺畅

TACE后2例患者出现恶心、2例发热，最高体温为38.6℃和38.9℃，给予对症支持治疗3～5天后症状消失；未发生脊髓损伤、食管穿孔、坏死性食管炎等严重并发症。SHR-1210治疗过程中，2例患者出现毛细血管增生症，1例出现恶心、呕吐和疲乏，1例出现食欲减退和蛋白尿，予对症治疗后均缓解；未见因不良反应导致停药病例。

3 讨论

食管癌发病率逐年增加。ESCC为食管癌最常见亚型，尽管多学科综合治疗手段不断进步，但晚期ESCC总体预后仍较差，患者5年生存率仅15%～25%[4]。本组5例ESCC患者年龄均较大，不能耐受放射治疗(简称放疗)和/或化学治疗(简称化疗)，或已失去手术机会。目前针对此类患者尚无疗效较好的治疗方法。宋太民等[5]对不可切除中晚期食管癌行选择性动脉插管灌注化疗，将化疗药物直接注入肿瘤供血动脉，以增加局部药物浓度，疗效较好且全身毒性小。本组首先对5例患者行超选择性食管动脉TACE，阻断肿瘤供血动脉致肿瘤组织缺血缺氧，以最大限度杀伤肿瘤、快速降低肿瘤负荷；之后以SHR-1210行免疫治疗。

肿瘤治疗过程中，肿瘤免疫微环境的生物学作用和意义已逐渐被认识。细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death-1， PD-1)/细胞程序性死亡受体配体-1(programmed cell death ligand-1， PD-L1)信号通路可通过抑制T细胞活化而诱导肿瘤特异性T细胞凋亡，导致T细胞抵抗；而PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中过度表达，可致免疫负性调节作用异常强化，促使肿瘤细胞逃逸淋巴细胞监视，从而发生免疫逃逸及免疫抑制[6]。SHR-1210为对PD-1具有高选择性、人源化和高亲和力的IgG4型单克隆抗体，可通过靶向结合CD4+及CD8+T细胞、B淋巴细胞及树突细胞等表面的PD-1，阻断PD-1通路介导的T细胞免疫抑制作用，诱导T淋巴细胞活化，重建机体免疫系统，以监测及杀灭肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用[7]。一项关于SHR-1210联合阿帕替尼联合化疗在晚期ESCC一线治疗的二期临床试验[8]对30例患者行连续9次SHR-1210(200 mg，2周1次)联合化疗(150 mg/m2紫衫醇脂质体和50 mg/m2奈达铂，2周1次)，之后以SHR-1210联合阿帕替尼(250 mg，每天1次)维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒性反应；试验结束时该组ORR为80.0%，DCR为96.7%，但90%患者发生3～4级与治疗相关不良反应，多数为化疗所致，且80%因患者不能耐受而减低了化疗剂量。本组采用TACE联合免疫治疗方式，于食管动脉超选择TACE后行规律免疫治疗；5例患者均可耐受，未出现因不良反应而减低剂量甚至停药者。

综上所述，食管动脉TACE联合SHR-1210治疗中晚期ESCC疗效较好，且不良反应可耐受，为治疗失去手术机会及不能耐受放化疗的中晚期ESCC提供了治疗思路。但本研究样本量有限，对所获结果有待积累病例后长期随访观察加以验证。