18F-FDG PET/CT在儿童及青少年间变性大细胞淋巴瘤预后分析中的价值

苟金玉，陈素芸，吴书其，尹雅芙，王 辉

上海交通大学医学院附属新华医院核医学科，上海 200921

间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）是一种较为罕见的淋巴瘤，占儿童青少年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的10%～15%，而在成人NHL中仅占1%～2%。儿童及青少年ALCL表现出高侵袭性特征，除淋巴结肿大外，易侵犯骨、皮肤及肺等结外器官并引起发热等B症状。国内多中心研究［1］报道，经积极治疗后ALCL的3年无病生存率为（65±6）%，略低于国外多协作组［2］所报道73%～76%。目前除St.Jude分期系统外，国内外对于ALCL预后影响因素尚无统一标准，且国内外关于18F-FDG正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）/计算机体层成像（computed tomography，CT）在儿童及青少年ALCL中的应用研究极少，国内仅见个案报道。因此，现将上海交通大学医学院附属新华医院未经治疗的儿童及青少年ALCL18F-FDG PET/CT影像学表现及代谢参数结合临床特征进行回顾性分析，旨在探讨其可能的预后因素，为临床改进危险度标准提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

回顾并分析2012年12月—2020年7月24例经手术后病理学检查或活检证实为ALCL的儿童及青少年的临床资料和PET/CT影像学表现，其中男性19例，女性5例，年龄3～20岁，中位年龄8岁，随访时间0～99个月，中位随访时间39个月。纳入标准：① 年龄≤20岁；② 病理学确诊ALCL。排除标准：① PET/CT检测前接受放化疗；② 数据丢失或失访。所有患者PET/CT检查前均签署知情同意书。

1.2 18F-FDG PET/CT显像

采用德国Siemens公司的Biograph 64 PET/CT仪。18F-FDG由本科室回旋加速器生产。受检者禁食6 h以上，按体重静脉注射5.18 MBq/kg（0.14 mCi/kg）18F-FDG。无法配合检查的受检幼儿于显像前20 min口服镇静剂水合氯醛0.5 mL/kg。注射18F-FDG后60 min时行PET/CT显像。扫描范围为颅顶至大腿中段，部分四肢病变患者扫描范围相应扩大，以保证包括病灶及其邻近组织。所有受检者均采用低剂量CT扫描：管电压100 kV，自动管电流48～110 mA，球管旋转时间0.5 s。采用三维模式采集PET图像：2 min/床位。通过CT衰减校正，有序子集最大期望值迭代法重建后获得三维及断层图像［20］。

1.3 图像分析及18F-FDG PET/CT代谢参数测量

采用Image J软件测量ALCL全身病灶的最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax），平均标准摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean），全身肿瘤代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）和糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）。采用相对阈值法，以病灶41% SUVmax为阈值，沿瘤灶边缘完整勾画感兴趣区（region of interest，ROI），软件自动测量肿瘤的SUVmax、SUVmean、MTV和TLG。

1.4 临床资料及随访

评估的基线特征包括临床变量和PET代谢参数。分析的临床变量包括基础临床检验指标：血细胞五分类、乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白，分期，B症状，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）表达情况和高危因素（ALCL的高危因素包括纵隔、内脏器官或皮肤受累）。临床阶段分为早期（Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期和Ⅳ期）。总生存期（overall survival，OS）定义为从18F-FDG PET/CT扫描之日起至任何原因死亡之日或最后一次临床随访之日。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从18F-FDG PET/CT扫描之日起到肿瘤发生（任何方面）进展或死亡（因任何原因）之间的时间。

1.5 统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。从基线18F-FDG PET/CT获得的肿瘤的代谢参数SUVmax、SUVmean、MTV和TLG为连续变量，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线的截断值进行分层。在单变量分析中，使用Kaplan-Meier方法估算每个变量的生存曲线。COX比例风险模型用于单、多变量分析，以识别OS和PFS的独立预后因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床特征

本研究共纳入24例患者，PET/CT检查时大部分（87.5%）患者已达Ⅲ、Ⅳ期，较临床初诊时70.0%为Ⅲ、Ⅳ期患者有所差别。中位随访期为39个月的随访中，有3例患者死亡，另有4例复发。本次纳入患者仅1例为ALK-ALCL患者，首发症状为左膝关节疼痛伴左下肢跛行，后查骨盆X线片提示左股骨颈低密度影，后行PET/CT检查显示原发灶SUVmax为18.42。

2.2 18F-FDG PET/CT显像表现

典型患者病灶见图1，所有患者病灶分布详见表1。24例患儿按病变累及部位频次依次为24例（100.0%）患者出现淋巴结受累，6例（25.0%）出现骨髓侵犯，5例（20.8%）出现大腿周围累及，2例（8.3%）出现肝脾累及。

表1 24例ALCL患者临床特点及18F-FDG PET/CT表现

图1 典型病例（患者，男性，18岁，ALKL）18F-FDG PET/CT影像

24例患者病灶中位SUVmax、SUVmean、MTV和TLG分别为27.92（17.36～34.04）、8.34（5.71～14.90）、107.99（13.88～194.61）、1 073.83（105.39～2 561.03）。15例患者首诊伴随B组症状，高热多见，首诊伴随B症状的患者病灶的中位SUVmax为28.68（15.61～32.87），首诊不伴B症状的患者的中位SUVmax为27.15（17.71～35.40）。首诊伴或不伴B症状的ALCL患者的比较见表2。

表2 首诊有无伴随B症状ALCL患者的临床与影像学特征比较

2.3 临床基线特征指标与生存预后关系分析

结合ALCL患者疾病进展，运用ROC曲线分析得出临床检验指标（LDH、CRP、血细胞五分类、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶）的阈值：LDH，219.5 U/L；CRP，21.5 mg/L；白细胞，7.3×109/L；红细胞，1.79×109/L；血小板，28×109/L；血红蛋白，77 g/L；淋巴细胞百分比，59.9%；总蛋白，45.3 g/L；白蛋白，23.65 g/L；碱性磷酸酶，91 U/L。结合ALCL结局状态，运用ROC曲线分析得出临床检验指标（LDH、CRP、血细胞五分类、总蛋白、白蛋白、碱性磷酸酶）的阈值：LDH，299 U/L；CRP，43 mg/L；白细胞，59.60×109/L ；红细胞，1.79×109/L；血小板，28×109/L；血红蛋白，77 g/L；淋巴细胞百分比，59.9%；总蛋白，45.3 g/L；白蛋白，23.65 g/L；碱性磷酸酶，41 U/L。利用阈值将这些连续定量指标分层为二分类指标进行生存分析研究。在使用基线特征和临床检验指标对OS进行单变量分析时，白细胞的值与较差的OS显示出相关关系；其他所有的基线特征指标（如分期、B症状、ALK状态、高危因素）、临床检验指标对于较差的OS差异无统计学意义；在使用基线特征和临床检验指标对PFS进行单变量分析时，CRP与较差的PFS显示出相关的关系。白细胞≥59.60×109/L的患者中位总生存期为1.5个月，而白细胞＜59.60×109/L的患者中位总生存期生存期为40个月（P=0.028）；CRP≥21.5 mg/L的患者中位无病生存期为6.0个月，而CRP＜21.5 mg/L的患者中位无进展生存期生存期为39.1个月（P=0.031，表3、4）。而将这些指标与OS/PFS一起进行多变量分析时，所有变量均未表现出差异有统计学意义。

表3 24例患者临床特征的OS和PFS的单变量和多变量的分析

表4 24例患者基线特征指标的OS和PFS单变量和多变量分析

2.4 18F-FDG PET/CT定量指标与生存预后关系的分析

结合ALCL患者疾病进展，运用ROC曲线分析得出SUVmax、SUVmean、骨髓SUVmax、MTV和TLG的18F-FDG PET/CT参数的阈值分别为19.34、10.16、2.52、158.2和642.60（图2）。结合ALCL患者结局状态，运用ROC曲线分析得出SUVmax、SUVmean、骨髓SUVmax、MTV和TLG的18F-FDG PET/CT参数的阈值分别为14.66、4.11、2.64、158.2和1 073.83。利用阈值将这些连续定量指标分层为二分类指标进行生存分析研究。在使用这些二分类指标对OS和PFS进行的单/多变量分析中，骨髓SUVmax和MTV与较差的PFS显示出相关的关系。骨髓SUVmax≥2.523的患者中位无病生存期为6.0个月，而骨髓SUVmax＜2.523的患者无病中位无病生存期为41.83个月（P=0.028，图3）；MTV≥158.2的患者中位无病生存期为4.7个月，而MTV＜158.2的患者无病中位无病生存期为42.67个月（P=0.012，图4）。其他所有PET/CT定量参数与PFS/OS均未表现出差异有统计学意义（表5）。

表5 PET/CT定量指标的OS和PFS的单变量和多变量的分析

图2 18F-FDG PET/CT衍生参数的ROC曲线

图3 24例ALCL患者骨髓SUVmax的生存曲线

图4 24例ALCL患者MTV的生存曲线

3 讨 论

ALCL是T细胞来源的恶性淋巴瘤，肿瘤细胞具有丰富的、多形性的胞浆和马蹄形的细胞核，表达CD30抗原［2］。本病有很大一部分患者与t（2;5）（p23,q35）相关，易位导致ALK基因异常表达，ALK基因的异常表达与肿瘤的发生、生物学特性以及患者的预后有明确的相关性，因此世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将ALCL分为ALK阳性ALCL和ALK阴性ALCL。ALCL占成人NHL的1%～2%，儿童NHL的10%～15%，并且男性占多数（男女性别比为1.5∶1.0）［3］。在儿童和青少年患者中超过90%的患者为ALK阳性ALCL，而成人患者中仅40%～50%为ALK阳性ALCL。本研究中ALK阴性ALCL患者仅有1例，无法比较两类ALCL临床表现、PET/CT影像学特征及预后有无差异。

ALCL患者临床表现常有发热、盗汗及体重减轻等B症状，易侵犯淋巴结，同时也极易发生淋巴结外侵犯，使临床表现具有异质性［4］。患者一般常常伴随高热症状，大部分患者（70%）在确诊时为晚期患者，90%患者出现淋巴结肿大，侵犯频率为外周淋巴结＞腹膜后淋巴结＞纵隔淋巴结。60%ALK阳性ALCL患者出现淋巴结外侵犯，侵犯频率为软组织和皮肤＞骨＞肺＞骨髓＞中枢神经系统＞睾丸、胰腺等内脏器官。

ALCL的特征肿瘤细胞为多形性，有丰富的胞质，有偏心的、马蹄形或肾型细胞核，核旁经常可见嗜酸性区域。患者血常规常常表现为白细胞增高、血小板增高、CRP增高［5］。2019版的儿童ALCL治疗指南指出患者在进行治疗前需进行全身影像学检查以明确受累部位。同时，颈部、胸部、腹部、盆腔CT应作为长期检查［6］。近些年来，作为全身检查的18F-FDG PET/CT逐渐显示出比传统影像学成像更高的价值，国际恶性淋巴瘤影像学工作会议的共识建议将18F-FDG PET/CT用于淋巴瘤的常规分期（基本上所有组织学类型，除了慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤，淋巴浆细胞性淋巴瘤和边缘区NHL以外）的金标准［18］，现在已经广泛应用于实体肿瘤和部分淋巴瘤的分期［7-8］、预后评估和治疗反应评估中［9］。18F-FDG PET/CT可以提供一系列可量化的代谢参数，例如SUVmax，SUVmean，MTV和TLG，这些参数在一些恶性肿瘤中被证明具有预后价值，包括实体瘤［10］和淋巴瘤［11-12］。

ALKL患者预后的影响因素目前尚不明确［13］，陈彩等［14］对共计18例ALK阳性ALCL患者的临床特征预后分析中得出白细胞增多、CRP水平增高、骨质受累、临床分期对生存的影响差异有统计学意义，这与本研究所得出CRP水平和白细胞数量增多对患者预后存在相关关系的结果部分相符。然而，评估18F-FDG PET/CT定量参数在儿童和青少年ALCL和淋巴瘤患者中的预后价值的文献很少，大部分对于18F-FDG PET/CT在淋巴瘤方面的预后价值研究［15］是在其他淋巴瘤分型或者成人ALCL中进行的，部分关于ALCL的PET/CT研究仅仅是案例报道［16］。骨髓受累是淋巴瘤分期中Ⅳ期的一个标准，提示疾病处于晚期阶段，对治疗和预后有相当大的影响［18］，本研究发现，骨髓SUVmax与患者的疾病进展有一定的相关关系，差异有统计学意义。

18F-FDG PET/CT中的参数SUV由于其易于测量、重复性高，是常用的代谢变量，但是它也有一些缺点，SUV取决于许多因素，例如体重，血糖水平，摄取时间，扫描仪的类型，重建技术等。这些缺点使得对SUV的标准化困难，因此不能用作可靠的预后因素。SUVmax反映了肿瘤内最具侵袭性组分的代谢活性，并已显示出对实体瘤的预后意义；但是，它不能反映淋巴瘤等全身性疾病的实际肿瘤负荷量。由于这个缺点，在各种临床试验中研究了代表肿瘤负荷量的MTV和TLG等体积参数。MTV为各种软件直接计算的具有代谢活性的肿瘤体积，而TLG是MTV和SUVmean的乘积。MTV和TLG是数学参数，因此，我们只要将全身所有病变的MTV和TLG简单汇总就可提供MTV和TLG（总肿瘤负荷评估），这是半定量参数SUV无法做到的［7］。Chen等［17］对46例成熟B细胞NHL儿童患者的18F-FDG PET/CT定量参数进行了评估，发现MTV和TLG都是NHL独立的预后因素。Mathew等［7］关于18F-FDG PET/CT定量参数在患者预后价值分析中发现，采用MTV对全身肿瘤负荷评估可能有助于确定对高强度化疗敏感的高危患者。

本研究发现代表全身肿瘤负荷的MTV与ALCL患者的预后呈负相关，差异有统计学意义。这进一步证明全身肿瘤负荷参数与患者预后存在相关关系，说明在评估淋巴瘤这类全身性疾病时，MTV和TLG对疾病的预后有一定的预测作用。但是，MTV和TLG与患者终点事件之间生存分析差异无统计学意义，可能是因为本次研究只有儿童及青少年的患者，患者数量较少，而且发生终点事件的案例数量少，因此有必要进一步进行大样本的研究以证实我们的发现。另外，本研究为回顾性研究，由于回顾性研究固有的缺陷，前瞻性研究可能对发现ALCL的影像学特征更为有用。