卡泊芬净对重症侵袭性假丝酵母菌感染降阶梯治疗的效果评价

乔智灏，李嘉莹，刘 昶

(1.广东同江医院重症医学科，佛山 528300；2.广东同江医院药剂科，佛山 528300)

侵袭性真菌感染是指真菌侵入组织、器官、血液进行生长繁殖，造成人体组织损伤和一系列炎性反应，死亡率约为35%[1]。ICU感染有80%以上的侵袭性真菌感染是由假丝酵母菌属所致，一旦发病可严重影响患者预后[2]。临床积极采取有效措施进行预防，早期施行有效安全的抗感染治疗是挽救危重症患者生命的方法之一。氟康唑通过抑制细胞色素P450催化的羟化反应，抑制真菌细胞膜麦角醇合成，破坏其细胞的完整性从而达到清除真菌的目的[3]。卡泊芬净是用于侵袭性真菌感染治疗的棘白菌素类药物，具有广谱抗真菌活性，不经肾脏排泄，即使是肾功能不全的患者亦无需调整使用剂量，且不受血液透析的影响，是ICU侵袭性假丝酵母菌感染治疗的理想一线经验性用药[4]。卡泊芬净联合氟康唑降阶梯治疗侵袭性假丝酵母菌感染是参考欧美指南结合我国实际情况制定的一个治疗方案[5]。本研究对比分析卡泊芬净联合氟康唑与氟康唑单用治疗重症侵袭性假丝酵母菌感染的临床疗效，旨在为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取广东同江医院(以下简称我院)70例重症侵袭性假丝酵母菌感染患者，随机分为观察组与对照组，每组35例。观察组：男性18例，女性17例；年龄为41～77岁，平均(66.93±8.05) 岁；确诊15例(检出侵袭性假丝酵母菌18株)，临床诊断11例，拟诊9例；侵袭性真菌血液感染12例，肺部感染8例，感染部位中枢神经系统感染7例，腹腔感染8例。对照组：男性19例，女性16例；年龄为42～78岁，平均(66.78±8.36) 岁；确诊15例(检出侵袭性假丝酵母菌17株)，临床诊断12例，拟诊8例；侵袭性真菌血液感染13例，肺部感染9例，感染部位中枢神经系统感染6例，腹腔感染7例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：①符合《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南(2007)》[6]中确诊、临床诊断和拟诊诊断标准；②年龄>18岁；③经医院伦理委员会批准通过，患者及家属知情并签定同意书。排除标准：①单纯口腔、泌尿系统、阴道假丝酵母菌感染者；②原发性粒细胞缺乏者；③器官移植者；④合并恶性肿瘤者；⑤对本研究所用药物过敏者。

1.3治疗方法 对照组给予氟康唑注射液(辉瑞制药有限公司，规格：100 mL∶200 mg)，静脉滴注，给药剂量：首次为0.8 g，后续维持剂量为0.4 g，每日1次，每0.4 g加入250 mL生理盐水，滴注时间为30～60 min。观察组给予注射用卡泊芬净(Laboratoires Merck Shap &Dolme Chibert，规格：50 mg),首次剂量为70 mg，之后50 mg，静脉滴注时间大约为1 h，治疗7～14 d后，评价疗效。对符合降阶梯标准的患者采取降阶梯治疗：①体温<38 ℃超过24 h以上；②血压水平正常；③未使用强心药物；④无需使用呼吸装置，或吸入氧气分数<40%；⑤氧饱和度>92%。降阶梯治疗方案：改用氟康唑注射液静脉滴注5 d，剂量为0.4 g，后改用氟康唑胶囊，剂量为200 mg,口服，2组均以患者临床症状、影像学检查、血、痰及肺灌洗液等真菌培养为阴性超过1周作为停药指标。

1.4观察指标

1.4.1疗效评价 分别于治疗后1、2、3周参照《抗菌药物临床应用指导原则(2015版)》[7]：(1)痊愈：患者相关症状、体征、实验室指标、影像学检查、病原学检查均恢复正常；(2)显效：患者病情明显好转，但症状、体征、实验室指标、影像学检查、病原学检查中有1项未恢复正常水平；(3)进步：患者病情好转，但效果不明显；(4)无效：患者治疗后病情未改善甚至加重。有效率=(痊愈例数+显效例数)÷总例数×100%。

1.4.2真菌检测及清除状况 比较2组用药1、2、3周后的真菌清除率。

1.4.3血清真菌感染相关细胞因子检测 于治疗前及治疗后1周、2周、3周抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，抗凝，在常温下以3 500 r·min-1离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-12(IL-12)水平。

1.4.4病情评估 采用急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)[8]、序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)[9]评估患者的病情。APACHE Ⅱ评分量表由年龄评分、急性生理学评分、慢性健康评分3个部分构成，理论最高分为71分，得分越高表示病情越严重。SOFA评分从呼吸系统、血小板计数、胆红素、循环系统功能、神经系统格拉斯哥(GCS)昏迷评分、肾脏功能6个方面进行评价，每个维度得分范围为0～4分，取每日的最低值，分数越高表示预后越差。

1.4.5安全性评价 记录患者在治疗过程中出现的不良反应及转归情况。通过诺氏药物不良反应评估量表(Naranjo)进行药物不良反应关联性评价[10]:①>9分表示肯定有关；②>4～9分表示很可能有关；③>0～4分表示可能有关；④≤0分为可疑，将前3项视为药物的不良反应，统计不良反应发生率。

1.5统计学方法 采用SPSS 23.0统计学软件分析，计数资料采用例数或百分比表示，总有效率、真菌清除率与不良反应发生率比较采用χ2检验，APACHE Ⅱ评分、SOFA评分组间比较通过独立样本t检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.12组疗效比较 观察组与对照组治疗后1周有效率分别为28.57%、14.29%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后2周、治疗后3周有效率分别为45.71%、62.86%，高于对照组的22.86%、37.14%，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 (n=35)

2.22组真菌清除情况比较 观察组与对照组治疗后1周真菌清除率分别为16.67%、11.76%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后2周、治疗后3周真菌清除率分别为61.11%、83.33%，高于对照组的23.53%、47.06%，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组真菌清除情况比较 (n=35)

2.32组真菌感染相关细胞因子水平比较 2组患者治疗前真菌感染相关细胞因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后1周、2周、3周血清IL-12、TNF-α水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，IL-4、IL-10均较治疗前升高，且观察组高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组真菌感染相关细胞因子水平比较 (n=35)

2.42组治疗前后APACHEⅡ评分和SOFA评分比较 2组患者治疗前APACHE Ⅱ评分、SOFA评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组患者治疗后1周、2周、3周APACHE Ⅱ评分和SOFA评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后APACHE Ⅱ评分和SOFA评分比较 (n=35)

2.52组用药安全性评价 观察组共有3例患者(Naranjo 评分均≥5 分)发生与药物相关不良反应，其中1例出现皮疹、1例出现静脉炎、1例出现贫血，经对症处理或停药后均好转，无后遗症；对照组共有2例患者(Naranjo 评分均≥5 分)发生与药物相关不良反应，其中1例出现皮疹、1例出现腹泻，停药后均好转，无后遗症。2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

据不完全统计，全世界范围内，每年侵袭性假丝酵母菌感染人数超过25万，且至少导致5万患者死亡，其在ICU中的发生率约为17%，居所有感染病原微生物的第3位。

2016年美国感染病学会(IDSA)假丝酵母菌病临床实践指南中对于假丝酵母菌感染初始治疗推荐药物为棘白菌素类药物[11]。我国2020年《中国成人假丝酵母菌诊断与治疗专家共识》中对于假丝酵母菌感染未得到药敏结果时，首选棘白菌素，对于病情相对不严重以及无唑类抗真菌药物暴露史，同时对唑类耐药可能性小的患者，可选用氟康唑。一旦得到菌种和药敏结果，应根据药敏结果调整用药，敏感菌株首选棘白菌素，其次可以选氟康唑或伏立康唑[12]。卡泊芬净是2001年获美国食品药物管理局批准上市的第1个棘白菌素类抗真菌药物，作用机制为特异性抑制真菌细胞壁上β-(1,3)-D葡聚糖合成，使真菌细胞壁葡聚糖的合成过程受阻,使其细胞壁发育不完善,从而导致其胞壁缺失，水分进入胞内造成细胞膨胀，最终破裂死亡[13]。卡泊芬净对假丝酵母菌属和曲霉属均具有广谱抗菌活性，与其他抗真菌药物间无交叉耐药，而国内假丝酵母菌属耐药性监测表明，氟康唑常存在交叉耐药。

本研究中观察组患者治疗后2周、3周总有效率分别为45.71%、62.86%，真菌清除率分别为61.11%、83.33%，均高于对照组，阐述了卡泊芬净在重症侵袭性假丝酵母菌感染降阶梯治疗中的效果优于氟康唑静脉滴注治疗,Hager C L等[14]研究结果与本研究结论一致。氟康唑是治疗白色假丝酵母菌感染的常用药物，但对于一些非白色假丝酵母菌感染，如克柔假丝酵母菌、光滑假丝酵母菌对氟康唑具有剂量依赖性或耐药性，而卡泊芬净对假丝酵母菌属具有广谱抗菌活性，与其他药物之间相互作用少，无交叉耐药，疗效显著。TNF-α和IL-12为促炎因子，其水平降低表示机体炎症反应减弱；IL-4和IL-10为抗炎因子，其水平升高表示机体抗炎能力提高。本研究中观察组治疗后血清IL-12和TNF-α水平低于对照组，IL-4和IL-10水平高于对照组，2种用药方式在调节炎症反应中的表现提示卡泊芬净在重症侵袭性假丝酵母菌感染降阶梯治疗中可提高患者的抗炎水平，调节机体免疫反应。

APACHE Ⅱ评分侧重于全身并发症的演变、器官功能障碍预测；SOFA评分是以器官功能障碍为核心的量化评分系统，重症侵袭性假丝酵母菌感染患者常伴有器官功能障碍，受累器官的个数和严重程度决定患者的预后。本研究对比2组患者治疗前后的APACHE Ⅱ评分、SOFA评分，结果显示，观察组治疗后上述评分改善情况优于对照组，进一步说明卡泊芬净在重症侵袭性假丝酵母菌感染降阶梯治疗中的效果优于氟康唑静脉滴注，预示患者预后状态较好。本研究对比2组患者不良反应发生率无明显差异，卡泊芬净通过抑制β-(1,3)-D葡聚糖发挥作用，但哺乳动物中无葡聚糖，故可避免药物可能造成的不良反应，用药安全性较高,与Patterson L等[15]的研究结果一致。本研究不足之处在于纳入的样本量较少，未针对确诊、临床诊断和拟诊病例分别讨论治疗有效率，后续研究可进一步扩大样本量，比较卡泊芬净对确诊、临床诊断和拟诊病例的疗效差异。

综上所述，卡泊芬净在重症侵袭性假丝酵母菌感染降阶梯治疗中疗效显著，总有效率高于单用氟康唑静脉滴注，具有较好的安全性与耐受性。