正交试验法优选大蒜油滴丸制备工艺

周振华，王文渊

(永州职业技术学院，湖南 永州 425100)

大蒜是一种保健价值较高的植物，具有营养丰富、生物活性广等优点，大蒜在中国已有数千年的药用历史[1]。现代科学研究发现，大蒜的活性成分主要为大蒜油，大蒜油对心血管系统疾病有明显的预防和治疗作用，可以通过降低血清、肝、主动脉的胆固醇或甘油三酯，并通过抗血脂升高、降低血液黏稠度、抗血小板聚集等药理作用减缓动脉粥状硬化病变的发生与发展[2-3]，明显减少冠心病的再梗率及病死率，对心绞痛患者给予大蒜油治疗，总有效率可达82%。

目前国内外已上市的大蒜油制剂有大蒜油软胶囊和大蒜油注射液，可分别通过口服和注射给药[4-5]。大蒜油软胶囊是目前上市的主要大蒜油制剂，但在将大蒜油制成软胶囊时需高温加热，易引起大蒜油中主要活性成分——大蒜素降解而被破坏，同时软胶囊以油为溶剂，油腻性太强，患者服用后对胃肠道有较大刺激性。将大蒜油制成注射剂，通过注射给药，存在给药不便、对血管刺激性强等缺陷，且大蒜油难溶于水，将其制成注射剂时需加入增溶剂，增溶剂的使用可导致大蒜油的安全性下降。滴丸是由药物与基质加热熔化后，滴入不相混溶的冷却液中，收缩冷凝成丸的一种固体剂型。滴丸剂是一种新型速效制剂，具有疗效好、副用作小等优点，尤其适用于将天然植物药中油性成分(如挥发油)分散在基质中制成滴丸[6]。因此本研究拟采用正交试验法确定大蒜油滴丸的制备工艺。

1 材料与仪器

1.1 试剂

大蒜油(自制，含量80.8%)；PEG4000、6000(天津市科密欧化学试剂开发有限公司)；二甲基硅油(湖南虹汇试剂有限责任公司，纯度99.0%)；液体石蜡(南京金悦化工公司，药用级)。

1.2 仪器

DW-2型小型滴丸机(泰州市金泰制药机械有限公司)；JA-2603型电子分析天平(上海市安亭电子仪器厂)；LB-24D型智能崩解仪(上海市黄海药检仪器股份有限公司)。

2 方法与结果

2.1 基质初选

滴丸基质的基本要求是不与药物发生反应、不破坏药物的疗效，目前我国滴丸最常用的基质为聚乙二醇类(PEG)，该类基质具有水溶性，本身化学稳定性好、熔点低，极易与药物熔融形成固体分散体，易成型，并对药物有助溶作用，是制备难溶性药物滴丸的最佳基质。大蒜油本身难溶于水，且易挥发，对热敏感，故选择PEG为基质。而目前市场常用的PEG主要有PEG4000和PEG6000两类，通过研究发现，PEG4000作为基质时，滴丸易成型，但是硬度较低，且由于大蒜油具有一定的黏性，制备的滴丸易发软、发黏。PEG6000作为基质时，滴丸较圆整、硬度高，但表面微孔多，可塑性差。因此将PEG4000和PEG6000一起合用，通过正交试验来确定二者的混合比例，以调整滴丸的硬度和柔韧性，提高滴丸质量。

2.2 药物与基质配比初选

本研究选择PEG4000和 PEG6000为基质，分别按药物和基质配比为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7进行试验。通过考察滴丸滴制难度、外观质量、硬度和丸重差异等来进行评价，结果见表1。

表1 药物与基质配比

由表1可知，药物量越大，滴制速度越慢，硬度越差；基质量越大，滴制速度越快，形状越接近圆球形，但会影响到滴丸载药量和硬度。综合来看，当药物与基质的配比为1∶4～1∶6时，基质与药物相容性较好，滴制方便，所得滴丸外观质量优良，硬度适宜，丸重差异较小。

2.3 冷凝剂的选择

滴丸用冷凝剂必须惰性，不得与药物和基质发生任何化学反应，常用液体石蜡、二甲基硅油或二者的混合物作为冷凝剂。本试验选择液体石蜡和二甲基硅油进行考察，结果表明，采用液体石蜡作为冷凝剂制备的滴丸，圆整度好、表面光滑、沉降速度适宜。采用二甲基硅油作为冷凝剂制备的滴丸，圆整度差、拖尾严重、沉降速度较慢，最终本试验选择液体石蜡作为冷凝剂。

2.4 滴速选择

滴速主要影响滴丸的粘连度，滴丸的滴落速度过快，液滴易粘连成团，不易成型；滴落速度过慢，则会增加滴丸的丸重差异，甚至形成条状滴丸。在满足滴丸质量要求的情况下，尽可能提高滴速以满足工业化生产需要。我们分别试验了20、40、60、80滴/min，观察滴速对滴丸得率的影响，得率的计算方法：滴丸成型后，挑选并统计圆整光滑的滴丸，其数量除以全部滴丸数量即为得率(图1)。由图1可知，滴速越小，滴丸得率越大，但考虑工业化生产效率和成本，我们确定滴速为30滴/min。

图1 滴速对滴丸得率的影响

2.5 滴距确定

研究表明，滴距也会影响滴丸的成型性，甚至可决定滴丸的圆整度[7]。滴距过短，冷却速度加快，液滴不易收缩，导致滴丸圆整度较差；滴距过长，冷却速度减慢，液滴容易成扁形或变成小丸。最终在多次试验的基础上，本研究将滴丸机滴距控制在15 cm。

2.6 正交试验优化当归滴丸工艺

2.6.1 正交试验设计 根据前期预实验和相关研究报道[8]，本试验选择对滴丸成型影响最大的4个因素进行正交试验：药物与基质配比(A)、基质种类(B)、滴制温度(C)和冷凝温度(D)，每个因素设计3个水平的试验方案。因素水平设计见表2。

表2 因素水平设计

2.6.2 正交试验及结果 将准备好的基质水浴加热熔融，按照试验比例加入适宜大蒜油后立即搅拌均匀，试验温度下倒入滴丸机中，采用30滴/min的滴速，滴入液体石蜡冷凝液中，冷却、固化、成丸、取出、擦干，制得大蒜油滴丸，然后进行最佳工艺考察。

按2015版《中国药典》中相关规定[9]，滴丸剂的质量评价包括外观质量、丸重差异和溶散时间。其中丸重差异由每一批样品随机选取20粒滴丸，逐个称重、记录，计算；外观质量包括滴丸的硬度、圆整度、色泽、有无粘连以及拖尾情况等5个方面，外观质量评分为各个指标评分结果之和；最后再计算三项综合评分。

综合评分=(1-外观质量/最大外观质量)×30%+(溶散时间/最大溶散时间)×40%+(丸重差异/最大丸重差异)×30%，所得数值越小越好[10-11]。结果见表3、表4。

表4 方差分析结果

由表3、表4可知，滴丸成型的影响因素顺序依次为A>C>B>D，其中药物与基质的配比(A)对滴丸成型影响最大(P<0.05)，其余因素影响较少，最佳工艺条件为A2B2C3D1。但基于工业化大生产成本和冷凝温度对滴丸滴制无显著性影响，故确定冷凝温度为10 ℃。最终确定大蒜油滴丸制备最佳工艺条件为A2B2C3D2，即药物与基质配比1∶5、基质为PEG6000∶PEG4000(1∶1)、滴制温度为80 ℃、冷凝温度为10 ℃。

2.7 验证试验

按照前面确定的最佳工艺条件，本研究制备了3批大蒜油滴丸进行对照[12]。结果见表5。

表5 验证试验结果

表5结果显示，3批次滴丸外观质量良好，丸量差异和溶散时间合适，无显著性差异，表明试验优选的大蒜油滴丸制备工艺参数合理、工序简单、重复性良好。

3 结语

滴丸的成型和质量受多种因素的影响，本研究在前期预实验和相关研究的基础上，采用正交试验法，选取多指标对滴制工艺进行综合评价。最终确定将药物与基质配比1∶5、基质为PEG6000与PEG4000等比例混合物、滴制温度80 ℃、冷凝温度10 ℃、滴速30滴/min的大蒜油滴入液体石蜡冷凝液中，所制得的大蒜油滴丸丸重差异、溶散时间和外观质量均符合要求，表明该工艺条件可行性和重复性好。