康达心口服液治疗慢性心力衰竭阳虚血瘀证的临床研究

乔建峰 熊尚全 郑 峰 王 婷

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是慢性原发性心肌病变和心室因压力或容量负荷过重，使心脏的收缩或者舒张功能障碍，不能维持心排血量，从而引起心脏微循环障碍的临床状态。流行病学发现，慢性心衰的发病率逐年上升[1,2]。慢性心衰是导致患者死亡的主要原因之一，因此如何防治慢性心衰非常重要。近年来，中药多成分、多靶点治疗心力衰竭具有良好的作用[3]。康达心口服液(批准文号：闽药制字Z06106059)在临床已使用20余年，是我院熊尚全教授长期临床实践自创的中药制剂，有温阳、活血、利水等功效，对慢性心力衰竭阳虚血瘀证疗效显著。本研究从临床疗效、心功能和运动耐量来评价康达心口服液对慢性心力衰竭阳虚血瘀证的作用。

1.资料与方法

1.1 一般资料 纳入2020年1月到2021年1月在福建中医药大学附属人民医院就诊的慢性心衰阳虚血瘀证患者80例，随机分成对照组和观察组(随机数字表法)，每组40例。对照组平均年龄(63.25±8.68)岁，其中男性16例，女性24例；合并冠心病20例，合并高血压病29例，合并糖尿病10例；观察组平均年龄(64.08±8.82)，其中男性18例，女性22例；合并冠心病23例，合并高血压病28例，合并2型糖尿病12例。两组比较基线数据分布差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经福建中医药大学附属人民医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准：参照2018年中华医学会发布的《中国心力衰竭诊断及治疗指南》[4]慢性心力衰竭的定义和诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准：参照2014年发布的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[5]阳气亏虚血瘀证的诊断标准：(1)主症：气短、喘促、乏力、心悸。(2)次症：①怕冷和(或)喜温；②胃脘、腹、腰、肢体冷感；③冷汗；④面色、口唇紫暗。舌质紫暗，脉沉迟无力。证型确定：主症2项，次症2项，参考舌脉可诊断。

1.3 纳入标准 ①符合以上西医和中医诊断标准；②心功能分级属Ⅱ、Ⅲ级患者；③年龄25～80岁；④病情稳定2周以上者；⑤签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①尚未控制的恶性心律失常；②急性心力衰竭；③急性冠脉综合征；④严重肝、肾功能不全，未控制的感染；⑤同时服用其他中药，影响疗效判断；⑥准备怀孕或妊娠期妇女；⑦可能对治疗药物过敏者。

1.5 剔除标准 ①患者自行改变治疗方案，不按时定量服用或更改药物；②未能配合完成知情同意书中的相关要求；③未说明任何理由提前退出临床试验。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组：按2018年《中国心力衰竭诊断及治疗指南》用药治疗：β受体阻断药：美托洛尔缓释片(国药准字J20150044，分包装批号：2007053，阿斯利康制药有限公司生产)23.75～47.5mg，1次/d；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：培哚普利(国药准字H20103382，批号：2017782，施维雅(天津)制药有限公司生产)4～8mg，1次/d，若不适用ACEI类药物，可选择血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)：氯沙坦钾(国药准字H20070264，批号：0000001141，浙江华海药业股份有限公司生产)50～100mg，1次/d；螺内酯(国药准字H33020070，批号：T20H047，杭州名生药业有限公司生产)20mg，1次/d。上述药物可以根据患者的心率、血压和病情调整到患者最大耐受剂量。观察时间为8周。

1.6.2 观察组：在对照组治疗方案的基础上加用康达心口服液(批准文号：闽药制字Z06106059，福建中医药大学附属人民医院院内中药制剂)治疗，每次1支，每日3次，三餐后1h口服。观察时间为8周。

1.7 观察指标及评价标准

1.7.1 血清NT-proBNP检测：于用药前1d和治疗8周后清晨采集肘静脉血5ml，采用电化学发光法检测。

1.7.2 血清sST2含量测定：于用药前1d和治疗8周后空腹静卧20min后，采集肘静脉血2ml入促凝管，室温静置10～20min后，以3000r/min离心15min，收集上层血清置于-20℃冰箱内保存至同批测定，避免反复冻融(保存过程中如有沉淀形成，应该再次离心)，测定采用ELISA法，试剂盒系上海晶抗生物工程有限公司生产。

1.7.3 心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test，CPET)：于用药前1d和治疗8周后采用德国耶格(JAEGER)公司生产的心肺运动测试系统，使用器械为功率自行车，按照美国加州大学洛杉矶分校医学中心标准连续递增功率方案,完成症状限制性最大极限运动CPET，采用递增功率运动方案，通过气体交换分析仪采集气体交换数据，记录AT和peakVO2。

1.7.4 中医疗效判定：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]，根据心衰症状分级量化表中的症状，例如气短、乏力、心悸、浮肿等，按轻、中、重评出治疗前后证候积分。疗效计算公式为：n=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。显效:中医证候疗效积分减少>70%；有效:中医证候疗效积分减少<30%～70%；无效:中医证候疗效积分减少30%；加重:中医证候疗效积分未见减少甚至恶化。

2.结果

2.1 两组治疗前后NT-proBNP比较 两组治疗前NT-proBNP比较无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后NT-proBNP均较治疗前下降(P<0.05)，观察组比对照组下降显著(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前、后NT-proBNP比较

2.2 两组治疗前后sST2比较 两组治疗前sST2比较无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后sST2均较治疗前下降(P<0.05)，观察组比对照组下降显著(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后sST2比较

2.3 两组心肺运动试验比较 治疗前两组peakVO2和AT比较无统计学意义(P>0.05)，治疗8周后两组peakVO2和AT均较治疗前升高(P<0.05)，观察组比对照组升高显著(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后peakVO2、AT比较 单位：ml/(kg·min)

2.4 两组中医证候积分疗效比较 观察组总有效率为94.74%，对照组总有效率为74.36%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组中医证候积分疗效比较 单位:例(%)

2.5 脱落与剔除 对照组有1例患者未说明任何理由提前退出临床试验，予以剔除。观察组有1例患者自行改变治疗方案，未按时定量服用；有1例患者未能配合完成知情同意书中的相关要求，均予以剔除。

3.讨论

慢性心力衰竭在心血管领域突破性治疗如心脏再同步化治疗、心室辅助装置等，对一部分患者可显奇效，但高额费用难以普遍承受，故仍以药物治疗为主，但长期西药治疗部分患者可出现低血压、临床症状改善不明显等，结合中药治疗可提高疗效。

NT-proBNP检测[7]作为心衰筛查、诊断及鉴别诊断的生物标志物得到国内外多个指南推荐。可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)是一种新型的心力衰竭生物标志物[8]，它以诱饵受体形式和ST2L竞争和IL-33结合，抑制IL-33/ST2L信号通路的心脏保护作用。sST2测值越高，心脏功能越低[9]。sST2和NT-proBNP反映两个不同但最终通路重叠的生物途径，它们提供了对慢性心力衰竭相互独立又互为补充的信息，联合检测提高心衰患者心功能的评估。本研究中，抗心衰常规治疗联合康达心口服液治疗后，NT-proBNP和sST2水平较治疗前及对照组明显改善，结合我们前期研究[10]，可能与康达心口服液可减轻左室舒张末期压力，从而减少心室肌细胞分泌NT-proBNP有关；康达心口服液可能通过减少心肌组织TGF-β1蛋白表达水平,抑制心肌纤维化[11]，从而改善sST2测值。有关心肺运动试验[12]可以观察运动过程中心率、血压、呼吸功能及心电图变化，以此评估从静态到动态的有氧代谢能力和心肺功能，AT和peakVO2是确定患者心功能状态的重要客观指标。本研究证实联合康达心口服液治疗后，AT和peakVO2较治疗前及对照组升高，心脏功能及运动耐量均得到改善，结合前期研究[13]，康达心口服液可抑制心衰患者ASK1-JNK/p38信号通路，减少心肌细胞凋亡，增加心衰患者循环灌注量，改善组织缺氧状态，从而改善患者呼吸困难、乏力等症状。

康达心口服液是我院已临床使用20年的院内制剂，具有完全自主知识产权，由附子、丹参、党参、黄芪、泽泻、葶苈子、茯苓、当归、白芍等组成，全方起到温阳利水、益气活血的功效。本研究用康达心口服液联合西药治疗慢性心力衰竭阳虚血瘀证，在临床症状、生物标志物、心脏运动耐量方面改善明显，优于单独西药干预治疗，充分显示出中医整体观、辨证施治慢性心力衰竭的独特优势。但本研究由于样本量小、观察时间短，结果存在一定局限性，因此有待大样本、长期疗效观察及多中心随机研究进一步证实。