阿加曲班联合双联抗血小板治疗轻型缺血性卒中的有效性及安全性观察

刘玉坤

轻型缺血性卒中(minor ischemic stroke，MIS)是指临床症状轻微，仅表现为轻度神经功能缺损的缺血性卒中[1,2]。在我国，MIS发病人数为所有急性缺血性脑血管病患者的1/3[3]。虽然MIS定义为轻型，但是临床上仍然要重视。在对轻型卒中、暂时性脑缺血发作治疗中，CHANCE[4,5]研究中已经得到了阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林治疗的安全性和疗效对比，但是双抗血小板联合阿加曲班治疗MIS目前鲜有报道。本研究旨在探讨阿加曲班联合双抗血小板对短期MIS的疗效及安全性观察。

1.资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入2020年6月至2021年4月本院收治的急性缺血性脑卒中患者96例，采用随机数字表法将患者分为试验组(48例)和对照组(48例)。入组患者中男性57例，女性39例。年龄56～74岁，平均年龄为(66.21±6.37)岁。本研究经我院伦理委员会批准开展，纳入研究病例均获得患者或其家属知情同意。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的基线水平比较比较

1.2 入组标准

1.2.1 纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中的诊断标准[6]；②患者存在CT和磁共振成像(MRI)影像学诊断依据；③经CT检查排除颅内出血倾向、存在抗凝禁忌证或其他明显颅内疾病；④美国国立卫生院卒中量表评分(NIHSS评分)≤5分。

1.2.2 排除标准：①对所用药物存在过敏反应者；②合并身体其他器官严重疾病；③处于妊娠期或哺乳期患者；④既往存在脑梗死二次脑梗死的患者；⑤合并严重的心脏、肝脏、肾脏功能障碍的患者。

1.3 治疗方法 患者入院以后均给予常规治疗，包括对血脂、血压、血糖进行监控、干预调节，吸氧，纠正水电解质紊乱，降颅内压，改善脑循环。对照组在此基础上进行双重抗血小板治疗，具体方案如下：入院当天阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg，之后改为阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg，口服，1d/次。试验组在对照组基础上给予阿加曲班注射液(商品名：麦洛畅，山东新时代药业有限公司生产)治疗。阿加曲班120mg采用微量泵注射，输注速率为2.5mg/h，连续给药48h；之后改为以3h静脉滴注10mg，2次/d。两组均连续治疗14d。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评定标准：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准。分别在治疗前和治疗14d后采用NIHSS评估两组患者神经缺损程度，分值越高表示神经功能缺损越严重。

1.4.2 预后神经功能良好率评估：采用改良Rankin量表(mRS)评估患者预后神经功能良好率。该量表总分为0～5分，5分为重度残疾，患者卧床不起，二便失禁，日常生活完全依赖他人；4分为中重度残疾，患者日常生活需帮助，不能独立行走；3分为中度残疾，患者部分日常生活需帮助，但可独立行走；2分为轻度残疾，患者可照料自己的日常事务；1分为无明显残疾，无明显功能障碍，患者能完成日常工作和生活；0分表示完全无症状。得分≤2分说明患者神经功能较好。

1.4.3 评估两组患者症状性颅内出血、无症状性颅内出血、脑梗死复发的发生情况。

2.结果

2.1 两组14d后NIHSS和1个月后mRS评分比较 治疗前两组NIHSS和mRS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗14d后试验组NIHSS评分为(1.75±0.51)分，对照组为(2.23±0.82)分，试验组NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组1月后mRS评分为(0.56±0.61)分，对照组为(0.82±0.84)分，试验组评分治疗后低于对照组，但是差异无统计学意义(P=0.086)，见表2。

表2 两组用药前后NIHSS和mRS比较 单位：分

2.2 两组不同mRS评分人数比较 两组治疗后1月所有患者mRS评分均在2分以下，其中试验组0～1分患者人数为28例(58.3%)，1～2分患者人数为20例(41.7%)，对照组 0～1分患者人数为17例(35.4%)，1～2分患者人数为31例(64.6%)，试验组相较于对照组的OR值为2.553，差异有统计学意义(P=0.025)。

表3 两组用药后1月mRS不同评分人数比较 单位：例(%)

2.3 两组不良事件发生情况比较 两组患者均无症状性颅内出血情况发生，差异无统计学意义(P>0.05)，试验组脑梗死复发显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表4 两组不良反应事件发生率比较 单位：例(%)

3.讨论

传统观念认为，不推荐常规抗凝改善缺血性卒中神经功能的恢复和预防复发。早期研究表明华法林或肝素等抗凝药在脑卒中患者中应用并没有观察到获益[6]。阿加曲班是由L-精氨酸衍化而成的小分子直接凝血酶抑制剂，结构式包含精氨酸、哌啶、喹啉的三脚架结构，能够使纤维蛋白原精准地与凝血酶活性部位结合，引起纤维蛋白原构象变化，导致凝血酶失活，进而阻止其对纤维蛋白原的转化。同时阿加曲班分子量小，体积小，可以进入血栓内部，作用于与纤维蛋白结合的凝血酶[7]。

有研究比较了阿加曲班与阿司匹林联合氯吡格雷治疗48h内急性缺血性卒中的临床疗效和安全性，发现阿加曲班治疗急性缺血性卒中出血风险小、安全性高[8]。本研究结果发现，试验组治疗14d后的NIHSS评分为(1.75±0.51)分，显著低于对照组的(2.23±0.82)分，差异有统计学意义(P<0.05)，这提示在目前双抗治疗的基础上加用阿加曲班能够显著提高轻型缺血性卒中的疗效。

至今为止，尚无统一标准规定轻型缺血性卒中定义，一般认为NIHSS≤3分或5分，或MRS≤3分中的任意一种[9,10]，本研究将其定义为NIHSS评分≤5分。轻型缺血性卒中在所有缺血性卒中患者中具有占比率高和复发率高的特性，需要引起重视。本研究结果表明给药1月后试验组和对照组所有患者的mRS评分均降低至2分之下，虽然试验组的分数比对照组更低，但是没有统计学差异(P=0.086)；mRS分值在0～1分试验组的人数比例远高于对照组(OR=2.553，95%CI=1.120～5.820)，同时结合使用阿加曲班出现脑梗死的复发率要显著低于对照组来看，阿加曲班联合双联抗血小板治疗清醒缺血性卒中能够提高患者预后，帮助改善神经功能的恢复和阻止梗死复发。本研究还发现1月后试验组的mRS评分与对照组相比差异比较接近临界点(P=0.086)，能够在mRS评分观察到进一步的统计学差异，可能需要下一步大样本、长期前瞻性的RCT来进一步证实。

综上所述，使用阿加曲班联合双联抗血小板治疗轻型缺血性卒中能够帮助改善患者神经功能，阻止梗死再复发，使用安全，在轻型缺血性卒中患者治疗中值得推广使用。