中药饮片生产企业在质量管理方面的问题及建议

刘小琼，钱利武，薛正莲

(1.安徽省药品审评查验中心，安徽 合肥 230051；2.安徽工程大学，安徽 芜湖 241000)

2020年伊始，新冠肺炎疫情肆虐波及全球，国务院应对新冠肺炎联防联控机制科研攻关组下专门设立了中医药专班，总结推出了以清肺排毒汤为代表的中医药的有效方剂“三药三方”，彰显了传统中医药在抗击新冠肺炎疫情中的独特优势。中药饮片作为中药产业的三大支柱之一[1]，是中医药的精华所在和中药产业发展的生命线，也是中药制剂的重要原料，中药饮片的质量直接影响到中药制剂的质量和疗效。

近年来，随着药品监管制度的不断改革和完善，药品监管体系和能力的持续推进，药品安全保障能力得到明显提升。然而，中药饮片由于其自身属性和饮片生产企业的管理能力等问题，在监管部门发布的药品抽检不合格报告中一直居于前列。根据药品生产现场检查风险评定指导原则[2]，缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷三类，其中严重缺陷指与药品生产质量管理规范(GMP)要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。通过对82家次饮片生产企业GMP符合性检查发现缺陷项目的研究发现，质量管理方面发现的严重缺陷比例最高，达到66.67%，说明饮片生产企业在质量管理方面存在的缺陷，可能会给产品质量带来严重风险，需引起饮片生产企业及监管部门的高度重视。

1 GMP符合性检查缺陷情况

1.1 缺陷项目分布 通过对82家次中药饮片企业药品GMP符合性现场检查报告进行审核确认，共发现检查缺陷1 018项，包括严重缺陷15项、主要缺陷73项和一般缺陷930项。缺陷项目分布较多的章节有质量控制与质量保证、文件管理、设备、机构与人员、物料与产品、确认与验证、中药饮片附录等，缺陷项目分别为219、165、108、74、67、56和159(含质量管理13项)项，占缺陷项目总数的83.30%(见表1)。

表1 82家次中药饮片企业药品GMP符合性检查缺陷项目分布情况

1.1.1 严重缺陷 15项严重缺陷分布于《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(简称《规范》)的总则、质量管理、质量控制与质量保证及中药饮片附录4个部分[3]，分布项目分别为2项、8项、2项和3项。从严重缺陷的分布章节看，质量管理(含质量控制与质量保证)方面分布的项目为10项，占严重缺陷项目总数的66.67%。

1.1.2 质量管理方面缺陷分布情况 中药饮片质量管理内容包括：《规范》的第二章质量管理、第十章质量控制与质量保证以及中药饮片附录第十章质量管理三个章节，其中，第二章质量管理包含原则、质量保证、质量控制和质量风险管理4节；质量控制与质量保证章节包含质量控制实验室管理、物料与产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、纠正措施和预防措施、供应商的评估和批准产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告9节；中药饮片附录质量管理1个章节(共5条)。

表1显示，饮片生产企业在质量管理方面发现缺陷项目250项，包括严重缺陷10项、主要缺陷10和一般缺陷230项，占缺陷项目总数的24.58%。质量管理方面的缺陷主要分布于第十章质量控制与质量保证，占比为87.60%，其中在质量控制实验室、供应商的评估和批准、偏差处理，发现的缺陷分别为137项、26项和25项，占比分别54.80%、10.40%、10.00%。严重缺陷分布于质量保证、质量控制和质量控制实验室管理3节(见表2)。

表2 质量管理缺陷项目在各章节中的分布情况

1.2 质量管理方面存在问题

1.2.1 严重缺陷 严重缺陷主要集中在质量保证体系或质量控制体系不受控，不能有效运行，共8项，占比为80.00%。存在的问题有：①质量保证体系：已上市放行的饮片片厚不符合标准要求；炮制饮片选用的物料错误，如用柳叶蓼代替水蓼、辣蓼；标准规定使用地上部分，企业以全草投料生产；企业超范围生产；已销售的中药饮片未能提供其生产及检验记录，无法溯源。②质量控制体系：企业未实际取样，但出具原药材检验报告；实验室存在检验图谱一图多用、图谱遗失现象；电脑时间未锁定，存在多次修改时间现象；色谱工作站中的部分检验样品无法说明检品来源等。

1.2.2 主要缺陷 主要集中在质量控制和质量控制实验室管理，共6项，占60.00%。存在的问题主要有：①企业制定的辅料检验方法与标准规定的不一致；②成品检验引用中间产品检验数据，企业未进行验证；③原药材已过复验期，企业未取样复检；④检验试剂未能提供购买、使用、称量、配制、销毁等记录。

1.2.3 一般缺陷 主要集中在质量控制实验室管理、供应商的评估与批准、偏差处理，共181项，占78.70%。发现的缺陷主要表现在以下方面：①质量控制实验室管理：原始检验记录信息不全，不能有效追溯检验过程；标准品或对照品未按照规定贮存和使用，或对照品的使用效期制定无依据；中药材或中药饮片未按要求留样或留样观察；配备标本不全，缺少生产所用的中药材和中药饮片等；②供应商管理：企业对供应商的审计方式不能有效评估原药材的质量；供应商档案材料收集不全，缺少相关资质证明文件等；③偏差处理：企业未按照文件程序要求启动偏差调查，或者是偏差调查流于形式，调查的深度不够、纠正预防措施无效，不能避免同类问题的再次发生等。

2 质量管理方面缺陷原因分析

2.1 质量管理人员素质参差不齐 《规范》要求企业应配备具有适当的资质和并经过培训合格的人员，然而中药饮片生产企业中普遍存在中药学专业人员少、技术职称偏低、整体专业素质不高等现象，部分从事质量管理的岗位人员只认识少量的常用药材或饮片、缺乏假劣中药饮片、中药材的鉴别常识[4]，导致部分岗位人员未能有效履职，存在一定的质量风险。

2.2 人员的质量管理意识不强 与制剂企业相比，饮片生产企业的从业人员业务素质普遍较低，质量管理意识未能在企业的各级人员中得到理解和强化。相关人员对质量管理过程中出现的质量管理的问题敏感度不高，对问题的分析在广度和深度上不够，大多数满足于解决眼下和暂时问题，未能从根本上找到产生问题的具体原因，从而导致类似的质量问题频繁发生。

2.3 质量管理人员流动频繁 中药饮片加工属于重资产、高能耗的劳动密集型生产方式[5]，在药品加工行业中，中药饮片的利润率一直处于较低水平，以致饮片生产企业对人员的需求较大，尤其是拥有一技之长的技术人员及质量管理人员。人员流动频繁是中药饮片企业存在的普遍现象，也是导致其质量管理水平发展较慢的重要因素。再有，部分中药饮片企业在培训、继续教育方面疏于管理，开展培训的积极性和主动性不强，以致企业的质量管理水平举步不前。

2.4 质量管理人员配备不足 中药饮片企业一般以私营企业为主，规模普遍较小，在人员配备方面基本上是能省则省，难以满足生产及质量管理需要。药品GMP中规定企业负责人应当负责提供必要的资源以保证质量管理部门独立履行其职责，但实际上企业的质量管理负责人及质量受权人大多数为中层管理人员，行政级别低，难以有效地协调各方资源开展质量管理活动[6]，部分企业的质量管理人员身兼数职，以致无法有效履行岗位职责。

3 意见和建议

3.1 强化质量管理意识，提升企业质量管理水平 为保证中药材及饮片的安全性和有效性，《中国药典》2020年版对中药材与饮片中重金属及有害元素、农药残留量的检测等安全性指标控制提高了要求，部分品种修订和完善了检测标准。新修订《药品管理法》加大了对生产不符合药品标准中药饮片的处罚力度[7]。中药饮片生产企业应根据法律法规、规范和技术标准的相关要求，履行药品上市许可持有人的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理，落实好中药饮片质量安全的主体责任，树立全员质量管理意识，不断提升质量控制与质量保证工作水平。同时，兼顾自身情况和产品特点，在中药饮片生产和检验过程中秉持质量管理意识，合理配置资源，确保质量管理体系的有效运行。

3.2 加强计算机化系统建设，强化质量保证手段 随着自动化、数字化经济的持续发展，传统的中药饮片生产监控方式已难以满足中药饮片质量保证的需求。饮片生产企业应加强技术创新，在生产中大胆探索积极采用计算机化控制系统，逐步减少人工操作生产方式，提高生产及监控设施的稳定性及灵敏度，降低产品在生产过程中的质量风险。

3.3 完善质量溯源体系，加强中药饮片全生命周期管理 中药饮片溯源体系建设向上可追溯至中药材种养殖环节，通过种质种苗质量的优化、规范化种养殖和适时采收，确保原药材质量受控；生产环节企业应实时记录，保证物料在验收、生产、检验等活动的可追溯[8]。同时，企业应加强对中药饮片的包装和稳定性研究，保证中药饮片在运输及使用环节质量不受影响，并根据中药饮片的特点，制定合理的质量保证期等，以加强对饮片质量的管控。追溯体系向下应延伸至运输和使用环节，产品的运输、储存至终端使用之前产品应处于受控状态，记录应真实可追溯。

3.4 加速企业转型，提高市场竞争力 大多数中药饮片生产企业具有规模小、品种多、同质化程度高、创新程度低等特点[9]。企业应根据市场需求，积极探索产品转型，合理定位。注重产品研发，由单一生产型向生产服务相结合方式转化，探索生产、煎煮、智能配送一体化经营方式，在确保饮片质量的前提下，增强市场竞争力。

3.5 试行中药饮片委托生产，释放生产潜能 新修订《药品管理法》规定药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产，中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务。中药饮片由于其产品的特殊性及临床配伍用药需求，不是每个品种每个企业都适合大规模生产，对于贵细、炮制工艺复杂(发酵、发芽)、成本较高(煅制、水飞)及价格倒挂的品种，可探索委托生产的方式[10]，降低企业生产检验成本，推动饮片生产企业对生产品种的进一步细分，减少饮片生产企业同质化重复建设，促进饮片生产资源的合理配置和行业健康发展。

4 结论

中药饮片生产企业的质量管理体系应涵盖影响饮片质量的所有因素，质量管理体系的有效运行是保证持续生产出符合法定要求中药饮片的重要保障。饮片生产企业是质量安全的责任主体，在生产和质量管理活动中应采取有效措施，不断强化员工的质量管理意识，持续改进中药饮片的质量管理工作。监管部门应根据中药饮片监管的特点，适时调整饮片监管的方式方法，在“四个最严”的要求下，以人民健康为中心，做好中药饮片的监管及服务工作。