慢性乙型肝炎病毒感染者肝细胞癌筛查和监测

中国肝炎防治基金会肝细胞癌筛查和监测项目专家组

一、前言

原发性肝癌是全球常见恶性肿瘤之一，主要包括肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝内胆管细胞癌，其中HCC占75%～85%[1]。2020年，全球新发原发性肝癌905 677例(居恶性肿瘤第6位)、病死830 180例(居恶性肿瘤第3位)，其中我国新发410 038例(占全球45.3%)、病死391 152例 (占全球47.1%)[2]。如何有效地降低HCC的疾病负担已成为我国亟待解决的重大公共卫生问题。尽管近年来诊疗技术不断进步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多数患者就诊时疾病已处于晚期，错过了根治性治疗的时机。为此，积极推进HCC的早期筛查和定期监测是降低慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者肝病相关残疾和病死的主要措施之一。当前亟需加强HCC高危人群的筛查和监测，从而在HCC发生的早期阶段进行临床干预。

根据我国HCC患者的临床特征，规范实施HCC筛查和监测方案对保证HCC防控策略的成效十分重要。与日本和欧美国家等不同，我国HCC的主要病因是HBV感染，高达86%的HCC患者与HBV感染有关[3]。尽管肝硬化是HCC的重要癌前病变，但HBV是一种致癌病毒，HBV相关HCC可以发生在无肝硬化的个体[4]。为此，无肝硬化的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者、慢性HBV感染者和非活动期乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性人群HCC筛查和监测，不容忽视。目前，国内外指南均推荐对HBV相关肝硬化患者进行HCC的筛查和监测，多数指南还建议对部分无肝硬化但有HCC风险的慢性HBV感染者筛查和/或监测HCC[5-15]。我国已发布有关HCC的指南和专家共识，但尚缺乏专门针对慢性HBV感染者HCC筛查和监测的专家指南和共识。

鉴于腹部超声联合血液甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)的筛查和监测技术存在一定局限性，新型血清肿瘤标志物在HBV感染者的HCC筛查和监测中的作用成为当前研究的热点领域。研究内容涉及如何更好识别HBV相关HCC高危人群，如何优化HBV相关HCC筛查和监测策略，以及如何应用新技术筛查早期HCC。2021年4月，中国肝炎防治基金会组织有关专家，参考国内外相关指南和专家共识，并结合最新研究进展和临床实践经验，在HBV相关HCC的流行病学、危险因素、预后转归，以及筛查和监测的意见、技术、策略、成本效益和存在的问题等多方面进行讨论。30余位专家经过多轮讨论，达成一致意见，从我国HCC流行和临床实际出发，为规范和推广慢性HBV感染者HCC筛查和监测提供参考，进而提升我国HCC的防治水平。

二、流行病学和预后转归

1.流行病学：慢性HBV感染是HCC的重要病因，约占全球HCC病因的50%，在东亚、东南亚以及撒哈拉以南的非洲国家和地区尤其严重[2，16]。病例对照研究和横断面研究的荟萃分析结果显示，血清HBsAg阳性群体HCC发病风险较对照人群增加15～20倍，前瞻性队列研究结果显示，慢性HBV感染者HCC发病风险增加5～100倍[16]。HBsAg阳性成人HCC发病率在血清丙氨酸转氨酶正常群体为200/10万人年，在丙氨酸转氨酶增高但无肝硬化群体为600/10万人年，而在代偿期肝硬化群体中则高达3 700/10万人年[17]。目前全球约有2.96亿慢性HBV感染者，非洲和西太平洋地区为HBV感染的高度流行区[18]。我国普通人群血清HBsAg阳性率为5%～6%，推测有7 000万例慢性HBV感染者，其中CHB患者约2 000万至3 000万[19]。

2.危险因素：HBV相关HCC在发生和发展过程中受到病毒、宿主、环境等多种因素的复杂影响。(1)病毒因素：我国台湾地区1项对11 893例男性平均随访8.5年的研究结果显示，与HBsAg阴性者相比，HBsAg单阳性者HCC相对危险性增加9.6倍，HBsAg和HBeAg双阳性者增加60.2倍[20]。对3 653例慢性HBV感染者平均随访11.4年的REVEAL研究结果显示，血清HBV DNA水平与HCC的发病密切相关[21]。非活动期HBV感染者(HBeAg血清学转换、HBV DNA < 104拷贝/ml、丙氨酸转氨酶正常)发生HCC的风险是HBsAg阴性对照人群的4.6倍[22]。HBsAg阴性的隐匿性HBV感染者，发生HCC的相对危险度较无HBV感染者增加2.9倍[23]。HBV基因型与HCC发病风险的关系也有不同的研究报道[24-25]。在亚洲，基因C型HBV比基因B型更易发生HCC[26]，而在西欧和北美HCC更易发生于基因D型HBV感染者[16]。此外，HBV合并丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒感染时HCC发病风险增加[16，27-28]。对慢性HBV感染者进行有效的抗病毒治疗，可以降低肝硬化和HCC的发病率[29]。慢性HBV感染者接受抗病毒治疗后肝脏不良结局(肝硬化、原发性肝癌、肝移植和HBV相关病死)发生率较未治疗的对照组显著降低，其中治疗前无肝硬化者和随访中HBsAg转阴者获益更大[30]。(2)宿主因素：在东亚地区，非活动期HBsAg阳性人群、无肝硬化的CHB患者、代偿期乙型肝炎肝硬化患者HCC 5年累积发病率分别为1%、3%和17%[17]。70%～90%的HBV相关HCC发生于肝硬化阶段[31]。相比于40岁以下慢性HBV感染人群，40～49岁群体HCC风险增加3.6倍，50～59岁增加5.1倍，60岁以上者增加8.3倍；男性HCC发病风险是女性的3倍[21]。有HCC家族史的慢性HBV感染者比无家族史者HCC风险增加2.41倍，家族中2个以上成员有HCC者风险增加5.55倍[32]。此外，肥胖、2型糖尿病和代谢综合征可以显著增加慢性HBV感染者的HCC发病风险[33-34]。(3)环境因素：普通人群暴露于黄曲霉毒素时HCC风险增加3.4倍，而慢性HBV感染者暴露于黄曲霉毒素时HCC风险增加59.4倍，避免HBV感染者暴露于黄曲霉毒素可有效降低HCC发病率[35]。吸烟可增加慢性HBV感染者HCC的发病风险，过量饮酒较吸烟更能增加慢性HBV感染者HCC的发病风险[36-37]。

3.预后转归：慢性HBV感染是我国HCC高发的重要原因，并存的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)等其他慢性肝病会进一步增加HCC发病风险[33-34，37]。从HBV感染到HCC的发生和病死通常会经历漫长的病程，然而我国HCC患者年龄标化的5年生存率仅11.7%(2000至2004年)至14.1%(2010至2014年)[38]，这与发现HCC时多为中晚期失去了根治性治疗机会有关，而早期HCC患者(BCLC分期0～A期)接受根治性治疗后5年总体生存率高达69.0%～86.2%[39]。这些数据表明，加强HCC高危人群的筛查和监测并早期干预，可以改善HCC患者的预后。

(1)HBV相关HCC的自然史：HCC患者通常在肿瘤达到4.5～8.0 cm时才出现症状。有回顾性队列研究发现，从暴露于HCV感染到发生HCC约需30年，而从丙型肝炎肝硬化到HCC只需10年[40]。由于HCC可发生在非肝硬化的慢性HBV感染者，难以预测从HBV感染发展至HCC所需的时间[41]。肿瘤生长速率可用于推测自然史，HCC患者肿瘤倍增时间为1～19个月(中位数4～6个月)[42]。HCC的生长模式主要包括无或非常缓慢的初始增长模式 (37%)、生长速率随时间下降模式 (33.4%)、以及生长速率几乎保持不变模式 (29.6%)[43]。HCC患者肿瘤生长模式与病因有关，大多数HCV相关HCC患者肿瘤数量少、体积小并有包膜，而HBV相关HCC患者肿瘤往往呈浸润性和多灶性生长[44]。一项研究结果显示，在95例HBsAg 阳性的HCC患者中，肿瘤广泛侵犯和累及门静脉的比例分别为44%和52%，而在370例HBsAg阴性HCC患者中，该比例分别为25%和28%[45]。有研究报道，175例HCC患者肿瘤中位倍增时间85.7 d，HBV相关HCC肿瘤倍增时间显著短于HCV相关HCC (76.8 d比137.2 d)[46]。早期有研究结果显示，22例肝硬化合并小肝癌(肿瘤长径< 3 cm)患者在“无干预”情况下1年、3年和5年估计生存率分别为90.7%、55.0%和12.8%[47]；另外39例肿瘤< 5 cm的HCC患者在“无干预”情况下1年、3年和5年估计生存率分别为81%、55.7%和21%[43]。

(2)肿瘤筛查对HBV相关HCC预后的影响：上海的一项研究将18 816例慢性HBV感染或CHB患者分为筛查组和对照组，结果显示在筛查组的HCC中肿瘤< 5 cm的比例显著高于对照组(45.3%比0)，两组1、2、3年生存率分别为65.9%比31.2%、59.9%比7.2%和52.6%比7.2%[48]。基于美国医疗保险数据库11 522例HCC回顾性研究显示，HBV相关HCC病死率低于酒精(乙醇)、代谢功能障碍和多病因相关HCC，可能的解释是HBV相关HCC患者因筛查率高而易早期发现和根治性治疗，但与HCV和少见疾病相关HCC病死率并无显著差异[49]。对于慢性HBV感染者来说，接受腹部超声和/或AFP筛查者比没有接受筛查者HCC相关病死率显著降低[50]。

三、筛查和监测的原则

1.筛查和监测人群：慢性HBV感染与HCC之间的因果关联非常明确，哪些慢性HBV感染者需纳入HCC筛查和监测主要取决于其HCC风险水平，同时还应考虑患者性别、年龄、整体健康状况、肝脏储备功能、接受筛查评估和发现HCC后治疗的意愿及能力。2017年《亚太肝病学会肝细胞癌管理临床实践指南》推荐的HCC监测对象包括各种原因的肝硬化患者，以及年龄> 40岁的亚洲男性(女性> 50岁)或有HCC家族史的慢性HBV感染者[12]。2018年《美国肝病学会肝细胞癌诊断、分期、管理实践指南》推荐年龄> 40岁的亚洲男性(女性> 50岁)慢性HBV感染者，具有HCC家族史的慢性HBV感染者，有慢性HBV感染的非洲和/或北美黑人，以及各种原因的肝硬化患者接受HCC的筛查[11]。2018年《欧洲肝脏学会肝细胞癌管理临床实践指南》推荐的HCC筛查和监测对象包括：Child-Pugh A和B级的肝硬化患者，等待肝移植的Child-Pugh C级肝硬化患者，处于中高HCC风险的非肝硬化的慢性HBV感染者。各种病因导致的间隔纤维化患者可基于个体风险评估考虑是否筛查和监测HCC[13]。

我国发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]、2020年发布的《原发性肝癌患者指南》[6]、2020年更新的《CSCO原发性肝癌诊疗指南(2020)》[7]以及2021年发表的《中国肝癌早筛策略专家共识》[51]都推荐对伴有或不伴肝硬化的慢性HBV感染者筛查HCC。2020年发布的《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[8]和2021年发布的《原发性肝癌二级预防共识》[9]推荐根据慢性肝病患者HCC的危险分层制定个性化筛查和监测策略。鉴于慢性HBV感染是我国HCC的主要病因，建议对所有慢性HBV感染者常规筛查HCC，并根据HCC风险分层制定个体化的HCC监测计划。参考我国《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》、《原发性肝癌二级预防共识》、《中国肝癌早筛策略专家共识》、美国胃肠病学会《非酒精性脂肪性肝病患者肝细胞癌筛查和监测指南》[52]，以及亚太肝病学会、美国肝病学会、欧洲肝脏学会等发布的相关指南[11-15]，建议对有以下任何一项的慢性HBV感染者加强筛查和监测：明确诊断的肝硬化，无创诊断提示有进展性纤维化，年龄> 40岁(女性> 50岁)，有HCC家族史。

2.随访和监测频度：亚太和欧美相关指南推荐每6个月对HCC高危人群随访和监测HCC。我国《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》[5]、《原发性肝癌患者指南》[6]以及《CSCO原发性肝癌诊疗指南(2020)》[7]推荐HCC高危人群至少每隔6个月随访监测HCC，《原发性肝癌的分层筛查与监测指南》[8]和《原发性肝癌二级预防共识》[9]则针对HCC危险分层，制定了随访监测时间及检查项目。综合国内外相关指南，建议基于慢性HBV感染者HCC危险分层的筛查和监测对策，见表1。

表1 慢性HBV感染者HCC的危险分层与筛查和监测对策

四、筛查和监测手段

1.影像学检查：(1)超声检查：鉴于超声具有操作简便、灵活、无创和价格低等优点，现有指南和共识都推荐腹部超声检查作为HCC筛查和监测首选的影像学工具[5-13，53]。超声对早期HCC诊断的灵敏度为63%[13]，联合AFP检测可提高诊断效率[54]。超声诊断不同临床分期HCC总体灵敏度和特异度分别为84%和47%，超声对于肿瘤长径< 2 cm、2～3 cm、4～5 cm、> 5 cm的HCC诊断的灵敏度分别为39%～65%、76%、84%及90%[53]，超声诊断< 1 cm的HCC的灵敏度很低。重度肥胖、合并脂肪肝以及操作者的经验等都会不同程度地影响超声发现肝脏结节样病变及判断其性质的能力[55-56]。超声造影检查可使肝脏结节内的血流动力学变化可视化，有助于肝硬化结节与肿瘤结节的鉴别[54-55]。当超声判断肝脏结节的质量不佳时，需要考虑应用电子计算机断层摄影(computer tomography，CT)、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)等其他影像学工具筛查和监测HCC[8，15，52]。(2)CT和MRI检查：增强CT和MRI检查主要用于HCC的临床诊断、疗效评估以及监测复发，其在高危人群HCC筛查和监测中的应用价值至今仍存争议。有一项荟萃分析显示[54]，增强CT诊断HCC的总体灵敏度和特异度分别为70%～87.5%和87.5%～100%，其对早期HCC诊断的灵敏度(62.5%)并不高于超声；MRI诊断HCC的总体灵敏度和特异度分别为83.1%和89.1%；当肿瘤长径> 2 cm时，CT与MRI诊断HCC的准确性相似且高于超声检查[57-58]。钆塞酸二钠增强MRI扫描诊断长径≤2 cm肝脏结节的敏感度和特异度分别为96.0%和96.6%，可较准确区分早期HCC与高级别瘤变的增生结节[59]。《欧洲肝脏学会肝细胞癌管理临床实践指南》指出，鉴于CT或MRI诊断HCC有一定假阳性率，需用造影剂来获得足够灵敏度，患者反复暴露在CT扫描下的辐射风险、MRI对比剂相关的过敏反应风险、钆在大脑蓄积的风险以及高昂的检查费用等原因，增强CT或MRI筛查和监测HCC高危人群仅限于超声检查质量不佳等特殊情况[13，52]。

2.血液学检查：(1)AFP及其异质体：AFP是一种糖蛋白，与HCC及睾丸癌、卵巢肿瘤、恶性畸胎瘤等多种肿瘤的发生发展密切相关，作为HCC的血清标志物主要用于HCC的筛查和监测。血液AFP水平与HCC肿瘤大小相关，随着影像学筛查发现的小肝癌比例的增加，AFP筛查HCC的灵敏度有下降趋势[60]。急慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者以及妊娠期妇女血清AFP水平也可不同程度地升高。AFP凝集素反应性组分(lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha fetoprotein，AFP-L)是AFP与小扁豆素结合后在电泳上呈现的3种不同类型条带，其中主要来源于癌变肝细胞的AFP-L3不受AFP水平的影响，其诊断HCC的灵敏度和特异度分别为48.3%和92.9%[61]。(2)脱-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)：DCP又称维生素K缺乏或拮抗剂II诱导的蛋白质 (protein induced by vitamine K absence or antagonist-II，PIVKA-II)，是肝脏合成的无凝血活性的异常凝血酶原。一项系统综述和荟萃分析显示，DCP诊断HBV相关HCC的灵敏度和特异度分别为77%和89%[62]。一项多中心临床研究报道，DCP鉴别HCC的准确率比AFP高12.3%～20.7%[63]。对于慢性HBV感染者，包括性别、年龄、血清AFP、AFP-L3、DCP的GALAD评分比AFP、AFP-L3、DCP单独应用筛查早期HCC的效率显著增高[64]。(3)新型生物标志物：近年来，基于液体活组织检查的新型生物标志物在HCC诊断的初步研究中显示出良好的应用潜力[65-66]。相对于传统的活组织检查，检测外周血液循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、微小RNA (microRNA)的液体活组织检查具有标本易获取、特异性高以及依从性好等优点。CTCs来自肿瘤原发灶或转移灶脱落入血的完整肿瘤细胞，可提供关于肿瘤形态、基因组变异和蛋白表达等信息。CTCs阳性率与肿瘤大小和TNM分期有关。Wang等[67]报道，TNM分期I期HCC患者CTCs阳性率66%，IV期患者阳性率100%。鉴于癌症患者每1 ml血液仅含1～10个肿瘤细胞[68]，CTCs在肿瘤筛查和早诊中的价值有限。ctDNA主要来自肿瘤细胞坏死、凋亡及分泌外排的特异性突变DNA片段，是循环游离DNA (circulating free DNA，cfDNA)的重要组分，有可能用于HBV相关HCC患者的全程管理 (筛查、监测、分子分型、个性化治疗、监测复发等)[69-74]，但尚需进一步研究。

Xu等[73]对1 098例HCC患者癌组织和外周血以及835例对照人群外周血白细胞cfDNA比较发现，癌组织的DNA和与之匹配的ctDNA甲基化特征高度相关。一项纳入3 793例HBsAg阳性人群的前瞻性队列研究显示，与腹部超声和AFP常规筛查相比，联合检测外周血ctDNA突变、HBV基因整合、蛋白等可以提高HCC检出率；在331例验证队列中，该法筛查早期HCC灵敏度和特异度分别高达100%和94%[74]。最近，覆盖了血液HCC特异性靶基因甲基化、HBV基因整合、高频率体细胞突变以及蛋白等肿瘤指标的HCCscreenTM多组学液体活组织检查技术获得了美国食品及药物管理局授予的突破性医疗器械认定。正在开展的基于M2P(methylation，mutation & protein)HCC模型的HCC早筛前瞻性队列研究(HCCscreenTMInvestigational Study，HIT研究，ChiCTR1800020233)，旨在通过应用HCCscreenTM筛查HBsAg阳性成人HCC，探讨M2P-HCC模型可否用于早期HCC的预警、筛查和监测，研究者已于2021年3月25日发布阶段性数据，其灵敏度、特异度分别为88%、93%[75]。因此，应用M2P-HCC模型进行HCC筛查和监测将有可能提供比AFP更高的灵敏度和特异度。

miRNA在多种肿瘤组织中的表达高于正常组织，具有血清学标志物的应用前景。有研究表明，由7种 miRNA (miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、 miR-26a、miR-27a和miR-801)组成的试剂盒，诊断HCC的敏感度和特异度分别为76.5%和90%[76]。此外，庄辉院士团队对247例CHB患者随访研究结果显示，利用N-糖组图谱建立的早期HCC诊断模型可提前6至12个月发现HCC[77]。这些研究结果提示，基于液体活组织检查等新型肿瘤标志物有可能用于HCC的预警和早期诊断。

五、筛查和监测对策

目前国内外指南一致推荐腹部超声和血液AFP检查作为筛查和监测HCC的首选措施。然而，即使是训练有素的超声医生筛查高危人群肝脏结节和HCC也有20%的不准确性。肥胖症、酒精性肝硬化、NAFLD肝硬化、Child-Pugh B级或C级肝硬化等患者应用超声筛查HCC的质量可能受限。欧洲超声医学与生物学联合学会 (www.efsumb.org)建议由资深超声科医生筛查HCC，需详细记录结果并评估超声检查质量。对于超声检查质量不佳(超声筛查HCC可视化评分C级和部分B级)患者，建议进一步通过增强CT或钆塞酸二钠增强MRI筛查监测HCC[52，78]。

对于血液AFP增高但超声未发现肝脏结节，或者AFP正常但影像学检查提示HCC的慢性HBV感染者，需要进一步检查AFP-L3和DCP。ctDNA等新型生物标志物有可能提高早期HCC检出率，可以作为有经济承受能力的慢性HBV感染特别是肝硬化患者HCC筛查和监测的补充。正在进行中的HIT研究等大样本前瞻性队列研究将证明M2P-HCC模型在HCC筛查和监测中可能的价值。此外，需要通过定期培训和继续教育项目提高临床医生诊治HCC的水平，并通过各种形式的针对大众的科普宣教活动，让HCC高危人群主动参加肿瘤筛查和定期监测项目，从而提高HBV相关HCC筛查和监测的依从性。

如何在HBsAg阳性和HBV感染人群中进行HCC筛查，应考虑不同地区、性别、年龄、不同疾病阶段HCC发病率的差异，以及HCC家族史等因素综合分析，制定因地制宜的筛查策略。肝活组织检查或影像学确诊的肝硬化患者，不管有无现症HBV感染，都需加强HCC筛查和监测。基于肝脏弹性值和其他无创诊断指标或模型诊断进展性纤维化或肝硬化，有助于指导HCC的危险分层和分层监测[52，79]，见表1。

六、筛查的经济效益

成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)是评估肿瘤筛查和监测策略的关键因素之一。慢性HBV感染者HCC筛查的CER应综合考虑以下因素：HCC的发病率、筛查试验的灵敏度和特异度、筛查的频率、未经治疗HCC的增长率、检查和治疗成本及治疗结局。按照世界卫生组织卫生经济学评价标准[80]，CER 大于人均国民生产总值(gross national product，GNP)为非常经济有效，CER介于1～3倍人均GNP为经济有效，CER > 3倍人均 GNP则不够经济有效。

一项收集文献资料截至2020年7月的系统综述分析了HCC筛查的成本效益，该综述纳入的43篇文献大部分来自亚洲，所有研究均包含直接经济费用，部分研究包含间接经济费用。以调整质量生命年作为患者观测指标。所有的研究均应用超声伴或不伴AFP作为筛查工具，筛查间隔3个月至1年。结果显示，HCC高危人群每半年超声联合AFP检查是最具成本效益的筛查策略[81]。

HCC的发病率是影响筛查经济效益的重要因素之一，发病率越高的地区和群体发现HCC的成本越低，而筛查的成本效益就越高。澳大利亚奥斯丁地区每半年一次超声联合AFP筛查HCC的成果效益优于美国阿拉斯加原住民，这与前者每年HCC发病率(2.7%)10倍于后者有关[82]。HBV感染者肝脏疾病的不同阶段对筛查的成本效益也有影响。Chang等[83]比较了有无肝硬化的慢性HBV感染者采用超声监测HCC的效益，结果发现对肝硬化患者进行HCC筛查的成本效益高。

增强CT或MRI筛查HCC成本效益至今尚无定论。韩国一项主要针对代偿期肝硬化患者(HBV感染占71%)的研究显示，在乙型肝炎肝硬化患者中每半年一次增强MRI检查可能比超声更具成本效益[84]。陈琪萍等[85]的研究结果与此相似，但也有相反研究结果的报道[86-87]。鉴于大多数HBV相关HCC继发于肝硬化[88]，HBV相关肝硬化患者HCC年发生率在3%～6%之间[10]，乙型肝炎肝硬化患者特别是合并肥胖和脂肪肝时，以增强MRI或CT为基础的筛查可能更具成本效益。

七、总结和存在的问题

我国HCC疾病负担沉重，慢性HBV感染是其主要病因。男性、年长、HCV/丁型肝炎病毒/人类免疫缺陷病毒共感染、肝硬化、HCC家族史、酒精(乙醇)滥用、代谢综合征和糖尿病等都会增加慢性HBV感染者HCC的发病风险。加强慢性HBV感染者特别是HCC高危人群的筛查和监测是实现HCC早诊早治和降低病死率的关键措施。超声联合AFP至今仍是HCC筛查和监测最重要和最经济有效的工具，联合AFP-L3和DCP可提高早期HCC检出率。对于超声检查质量差或乙型肝炎肝硬化等特殊群体，应用增强MRI或CT可以提高发现早癌的灵敏度和特异度。然而，传统的血清学肿瘤指标存在灵敏度和特异度不高，CT和MRI检查受限于设备、操作和诊断能力，难以大规模推广应用。ctDNA、microRNA等新型肿瘤标志物有可能比AFP筛查HCC具有更高的灵敏度和特异度。建议对慢性HBV感染者通过无创肝纤维化评估等指标进行HCC危险分层，针对HCC高危人群采用以腹部超声联合AFP为基础并结合其他技术的筛查策略有助于提高早期筛查和监测的效率。

当前慢性HBV感染者HCC的筛查和监测存在一些有待研究和解决的问题：(1)加强HBV相关HCC发病机制的研究，为筛查、监测以及防治HCC提供新思路；(2)基于人工智能的大数据，研究鉴别肝硬化再生结节、不典型增生结节的早期HCC生物标志物及影像学特征；(3)研究HCC不同危险人群的监测间隔，开发适宜的HCC监测工具、高危人群的简便分层模型，如自我监测的手机应用程序、适用于不同种族且不依赖于慢性肝病病因的HCC风险预测模型等；(4)研究和探索低收入群体和医疗资源欠发达地区HCC的筛查和监测策略；(5)研究将液体活组织检查等新型标志物纳入包括AFP筛查方案能否提高HCC筛查的灵敏度、特异度及其长期成本效益。

中国肝炎防治基金会肝细胞癌筛查和监测项目专家组

组 长：

庄 辉 北京大学医学部

杨希忠 中国肝炎防治基金会

副组长：

段钟平 首都医科大学附属北京佑安医院

徐小元 北京大学第一医院

南月敏 河北医科大学第三医院

李增德 中国肝炎防治基金会

成员(姓氏汉语拼音排序，排名不分先后)：

陈恩强 副主任医师 四川大学华西医院

邓国宏 教 授 陆军军医大学西南医院

丁惠国 主任医师 首都医科大学附属北京佑安医院

段钟平 主任医师 首都医科大学附属北京佑安医院

范建高 主任医师 上海交通大学医学院附属新华医院

黄 燕 主任医师 中南大学湘雅医院

李用国 主任医师 重庆医科大学附属第一医院

李增德 主任医师 中国肝炎防治基金会

林炳亮 主任医师 中山大学附属第三医院

林 锋 主任医师 海南省人民医院

林 楠 主任医师 中山大学附属第三医院

陆伦根 主任医师 上海交通大学附属第一人民医院

马 雄 主任医师 上海交通大学医学院附属仁济医院

南月敏 主任医师 河北医科大学第三医院

邱源旺 主任医师 无锡市第五人民医院

任万华 主任医师 山东省立医院

尚 佳 主任医师 河南省人民医院

唐 红 主任医师 四川大学华西医院

万谟彬 主任医师 海军军医大学附属长海医院

王建设 主任医师 复旦大学附属儿科医院

王 磊 主任医师 山东大学第二医院

王宇明 主任医师 陆军军医大学西南医院全军感染病研究所

谢 青 主任医师 上海交通大学医学院附属瑞金医院

谢 雯 主任医师 首都医科大学附属北京地坛医院

徐小元 主任医师 北京大学第一医院

许 洁 主任医师 上海交通大学医学院附属第九人民医院

杨东亮 主任医师 华中科技大学同济医学院附属协和

医院

杨希忠 常务副理事长 中国肝炎防治基金会

杨永峰 主任医师 南京市第二医院

杨长青 主任医师 同济大学附属同济医院

朱传武 主任医师 苏州市第五人民医院

张大志 主任医师 重庆医科大学附属第二医院

赵卫峰 主任医师 苏州大学附属第一医院

庄 辉 教 授 北京大学医学部 中国工程院院士

执笔人(姓氏汉语拼音排序，排名不分先后)：

陈恩强 四川大学华西医院

丁惠国 首都医科大学附属北京佑安医院

范建高 上海交通大学医学院附属新华医院

黄 燕 中南大学湘雅医院

李增德 中国肝炎防治基金会

林炳亮 中山大学附属第三医院

邱源旺 无锡市第五人民医院

唐 红 四川大学华西医院

万谟彬 海军军医大学附属长海医院

朱传武 苏州市第五人民医院

张大志 重庆医科大学附属第二医院

赵卫峰 苏州大学附属第一医院

庄 辉 北京大学医学部

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

志谢所有参加本文修改的各位专家、教授，谢谢你们的无私支持和帮助