血清REG4、CA199 水平与胃癌患者化疗预后的相关性

2021-11-15 09:18张建立王彦戈魏慧娜辛克北
四川生理科学杂志 2021年8期
关键词:胃癌资料化疗

张建立 王彦戈 魏慧娜 辛克北

(郑州市第二人民医院暨南大学附属郑州医院消化内科,河南 郑州 450000)

胃癌作为消化道常见恶性肿瘤,大部分患者就诊时病情已进展至中晚期,多需要接受辅助化疗治疗,化疗的实施主要通过抑制肿瘤细胞DNA复制,诱导肿瘤细胞凋亡,进而产生抗肿瘤之效,但因受多因素影响,部分胃癌患者化疗效果不佳[1]。糖类抗原199(Carbohydrate antigen199,CA199)作为一种含黏液成分的大分子糖蛋白,多表达于肿瘤表面,同时有研究将CA199 用于消化道恶性肿瘤的诊断中获益[2]。

血清再生基因4(Human regenerating gene Ⅳ,REG4)属于依赖性凝聚素超家族之REG 表达产物,其在功能上类似于凝集素、抗凋亡因子或胰腺β 细胞和消化道上皮细胞的生长因子,与胃肠道细胞的增殖分化密切相关[3]。有研究指出,REG4 可选择性表达胃肠道上皮和正常胰腺,在炎症或肿瘤时可见REG4 原位或异位的高表达[4]。结合上述,猜测CA199、REG4 均可能会影响胃癌患者化疗效果,可能与胃癌患者化疗预后有一定关系。基于此,本研究将重点观察血清REG4、CA199 水平与胃癌患者化疗预后的相关性。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻纳入2018 年6 月至2019 年9 月医院收治的98 例胃癌患者作为研究对象。男66 例,女32 例;平均年龄59.38±6.67 岁;病理分期:Ⅲ期52 例,Ⅳ期46 例。

本研究的实施已获得医院伦理委员会批准,且患者及家属均自愿签署知情同意书。纳入标准:①符合《内科学》[5]中关于胃癌的诊断标准;②无法接受手术治疗或拒绝手术治疗;③预计生存期>3 个月。排除标准:①合并肝肾功能疾病、肿瘤病史;②有外伤、急性炎症、严重血液系统疾病、溃疡缺血性疾病及其他恶性肿瘤等可能影响REG4、CA199 水平;③既往接受过化疗或距末次化疗时间间隔在6 个月内。

1.2 方法

1.2.1 化疗方案

均采用ECF 化疗方案,第1d:静脉滴注表柔比星(Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG,批准文号H20181179,规格25ml:50mg)6.89×10-5g·kg-1,顺铂(Hospira Australia Pty Ltd,批准文号H20140372,规格50ml:50mg)2.22×10-4g·kg-1;第1~21d:静脉滴注5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU )0.015g·kg-1溶于5%葡萄糖溶液500ml 中,Qd,21 天为1 周期。至少完成3 个周期,并于3个周期后至少观察1 个月。

1.2.2 预后评估方法

于化疗3 个周期,参照《胃癌规范化诊疗指南(试行)》[6]中相关标准,完全缓解(complete response,CR):肿瘤完全消失超过1 个月;部分缓解(partial response,PR):肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小50%,其他病变无增大,持续超过1 个月;病变稳定(stable disease,SD):病变两径乘积缩小不超过50%,增大不超过25%,持续超过1 个月;病变进展(progressive disease,PD):病变两径乘积增大超过25%。临床控制率=(CR+PR)/总例数×100%,将CR、PR 患者示为预后良好,纳入预后良好组,将SD、PD 患者示为预后不良,纳入预后不良组。

1.2.3 基线资料统计方法

设计基线资料调查表,详细记录患者的一般资料,包括性别(男、女)、年龄、肿瘤部位(胃体、贲门)、病理分期(Ⅲ期、Ⅳ期,参照《美国癌症联合委员会(AJCC)修订的肿瘤TNM 分期标准》[7])、分化程度(低分化、中分化、高分化,参照《实用肿瘤内科治疗》[8]中相关标准)、肿瘤大小。

1.2.4 血清指标检测方法

治疗前,取患者空腹静脉血3 mL,3000r·min-1离心10min 后,分离上层血清,置于-70℃冰箱中保存,待测,采用酶联免疫法测定CA199、血红蛋白、REG4、CEA 水平,检测试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件进行数据处理,全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验,符合正态分布以均数+标准差(±SD)表示,组间用t检验;计数资料用n(%)表示,采用χ2检验,等级资料采用秩和检验;采用Logistic 回归分析检验血清REG4、CA199 水平与胃癌化疗预后不良的关系;绘制ROC 曲线检验血清REG4、CA199 预测胃癌患者化疗预后风险的价值,AUC>0.7 具有预测性能;P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 预后不良情况

经3 个周期化疗且随访1 个月时,98 例胃癌患者中CR 9 例,PR 43 例,SD 24 例,PD 22 例。预后不良46 例,预后不良率为46.93%,预后良好52 例,预后良好率为53.06%。

2.2 预后不良与预后良好胃癌患者的基线资料比较

预后不良组血清REG4、CA199 高于预后良好组,差异有统计学意义(P<0.05);组间其他资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 预后不良与预后良好胃癌患者的基线资料比较

2.3 各主要指标与胃癌患者化疗预后关系的Logistic 回归分析

将化疗后预后情况作为因变量(1=预后良好,0=预后不良),将2.2 基线资料中差异有统计学意义的变量作为自变量,逐个纳入作单元Logistics回归分析,后将P条件放宽至<0.2,纳入符合条件的变量(CEA、REG4、CA199)作为自变量(均为连续变量),结果显示,胃癌患者化疗前血清REG4、CA199、CEA 异常表达与化疗预后有关,三者过表达均可能是胃癌患者化疗预后不良的风险因子(OR>1,P<0.05)。见表2。

表2 各主要指标与胃癌患者化疗预后关系的Logistic 回归分析结果

2.4 胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平预测患者预后不良风险价值分析

将胃癌患者血清REG4、CA199 水平作为检验变量,经化疗预后情况作为状态变量(1=预后不良,0=预后良好),绘制ROC 曲线(见图1)结果显示,胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平预测患者化疗3 个周期化疗预后风险的AUC均>0.70,有一定的预测价值,且以联合检测价值最佳。各指标对应最佳阈值、特异度、灵敏度及约登指数见表3。

图1 血清REG4、CA199 水平预测胃癌患者化疗预后不良风险的ROC 曲线图

表3 胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平预测预后不良风险效能分析结果

3 讨论

既往研究指出,表皮生长因子受体(Epiderma lgrowth factor receptor,EGFR)活化后通过PⅠ3K/AKT 通路和Ras-Raf-EGFR-MAPK 途径将信号传递入核,而异常的EGFR 信号通路与肿瘤细胞的增殖、迁移、抗凋亡、血管生成等密切相关[9]。而REG4 可通过提高B 细胞淋巴瘤/白血病-x基因长片段(B-cell lymphoma/leukemia-x long,Bcl-xL)、B 细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)水平,来激活EGFR/Akt/AP-1 信号通路,继而提高癌细胞存活率[10-11]。由此推测肿瘤患者的REG4 水平与EGFR密切相关二者之间的关系或可解释REG4 表达与胃癌的关系。而CA199 为恶性肿瘤基因表达产物,与多种恶性肿瘤发生密切相关,如大肠癌、卵巢畸胎瘤等,在消化系统出现恶性肿瘤时,癌细胞产生的CA199 经胸导管进入血液循环,可使血清中的CA199 含量明显升高[12-13]。相关报道将CA199 用于胃癌的诊断中获得满意的效果,并指出CA199 表达水平随胃癌转化及病变程度逐渐变化[14]。由此,推测血清REG4、CA199 异常表达不仅参与了胃癌的发生及发展,还可能与胃癌患者化疗预后密切相关。

本研究结果显示,预后不良组血清REG4、CA199 水平高于预后良好组,表明血清REG4、CA199 在胃癌预后不良患者中呈过表达,初步说明胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平的异常表达可能与患者的预后有关。简单分析可能的原因,REG4 在胃肠道肿瘤中可能通过EGFR 信号通路发挥作用,当REG4 水平升高时,EGFR 被异常激活,并通过作用于细胞信号传导、细胞增殖、细胞调控及血管生成等途径,起到促进肿瘤的发生与发展的作用[15-16]。若化疗药物无法阻断EGFR 信号通路,则难以阻止胃癌患者细胞增殖、血管生成等,因此会影响胃癌化疗效果,这一结果又将反作用促进REG4 水平的升高,进一步增加胃癌患者预后不良风险[17]。而若化疗前血清CA199 水平较高,说明肿瘤的恶性程度较为严重,肿瘤生物学行为较差,多表现为浸润型生长,易侵犯浆膜,这将影响化疗效果,增加化疗预后不良风险[18]。

为进一步证实胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平与预后的关系,本研究作Logistic 回归分析并绘制ROC 曲线,结果显示,胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平预测患者化疗3 个周期预后不良的AUC 均>0.70,预测价值均较理想。上述结果证实,胃癌患者化疗预后不良与治疗前血清REG4、CA199 水平过表达有关,化疗前检测二者水平可用于胃癌患者化疗预后风险评估预测,且若早期检测胃癌患者血清REG4、CA199 水平过表达,建议可及时为患者调整用药方案或增加其他治疗方案,针对血清REG4、CA199 合理进行治疗,或可对改善化疗预后有一定价值。但同时血清REG4 在多种疾病中也呈异常过表达,因此在运用血清REG4 预测胃癌患者化疗预后时,应排除影响血清REG4 水平的相关因素。

此外,本研究经Logistic 回归分析还发现,胃癌患者化疗前CEA 水平过表达与预后密切相关,分析其原因可能是CEA 为胃癌相关肿瘤标志物,CEA 水平过表达可能提示患者出现远处转移,易复发,增加化疗后预后不良风险。

综上所述,胃癌患者化疗前血清REG4、CA199 水平异常表达与化疗预后有一定联系,二者过表达可能提示化疗预后不良高风险,对预测胃癌患者预后不良风险有较高应用价值。

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