有机复合相变材料在医药领域的研究进展

周煜凌，朱志雯，顾浦中，张 明

（1.南京医科大学康达学院临床医学部，江苏连云港222000；2.南京医科大学康达学院药学部，江苏连云港222000）

相变材料根据相态变化可分为固-固、固-液、固-气、液-气四类。固-气与液-气两种类型虽然储热量大，但反应所需空间大，且对气密性要求高；固-固类型的反应条件低，对反应空间以及气密性等无特殊要求，但热导能力不稳定；固-液类型则是位于上述三者之间，需要一定的反应空间以及做好防泄漏工作，但所需条件无需像前者一样严格，且固-液相变温度广、潜热高、储能效果好，现广泛使用固-液类型的相变材料,如聚乙二醇与二氧化硅的复合提高材料稳定性。

相变材料按组成成分多少可以分为单一相变材料和复合相变材料。单一相变材料存在过冷、导热性差、储能效果差、不稳定、有毒性等缺点；复合相变材料组分丰富，解决了单一相变材料所存在的问题，常见的复合有无机-无机、无机-有机、有机-有机等。如常见的金属类与石蜡的复合材料，使用泡沫金属加强了材料的强度，加速了蓄-放热过程，其适用于化工业与需要恒温稳定的医药环境有所差别。

在复合相变材料中，研究和应用较多的是有机复合材料，其优点是过程可逆，不会出现过冷现象，无毒性，对人体伤害较小，可满足医药行业对新材料的需求。国内外对这一类材料做了大量的研究和应用，笔者从医用敷料、微胶囊、造影剂、医用保温四个应用方面做系统的介绍。

1 医用敷料

溶胶-凝胶是相变材料常见的制备方法之一，利用物质相变的特性使材料处于胶体状态作为载体，通过加入纳米级金属、金属氧化物粒子、石墨粉和碳纤维等改善材料的导热性能，并使材料具有一定的抗菌能力。

早期，张志刚采用柠檬酸溶胶-凝胶的方法以六偏磷酸钠作为分散剂使纳米级的氧化镁均匀地分布在体系当中，制得一种具有抗菌性的材料。后来溶胶-凝胶的方法多被用于口腔医学中制备复合薄膜涂层材料、生物活性玻璃等。罗狄锋等通过溶胶-凝胶法对医用不锈钢材料涂覆二氧化钛涂层，又对清洗后的医用不锈钢材料清洗并进行氮化等离子处理，使材料具有较好的耐腐蚀性和生物相容性，满足医学植入物的溶血率要求且渗氮的材料具有一定的抗血小板凝聚的功能。龙赘子等研究溶胶-凝胶法制备生物活性玻璃，液剂为磷酸盐缓冲液或海藻酸钠共同调配而成的生物活性玻璃盖髓剂，其固化时间相对较短，有利于临床实验操作，还有着较好的组织相容性、抗菌能力、抗压能力和盖髓效果，可以诱导体内的牙髓组织形成牙本质复合体。

目前在临床上溶胶-凝胶则更多地被用于湿性敷料的制备，湿性敷料可软化焦痂，湿润伤口环境，促进伤口愈合。付文亮等利用β-甘油磷酸钠、壳聚糖、壳聚糖季铵盐等为主料敷料，采用共混法与角化细胞生长因子进行复合研制出温敏凝胶敷料。该敷料具有适形性好、隔离、保湿、促进伤口愈合、生物安全性好、无致敏反应等效果。甘油磷酸钠交联体系相变可降低凝胶温度，在环境温度大于35℃时快速由液态转为固态，可保持药物较长时间作用于创面，在战时创面修复中具有很大潜力。张丽等将细菌纤维素与海藻酸钠、聚乙烯醇复合后置于硼酸-氯化钙溶液中浸渍交联，得到具有生物相容性、水蒸气透过率及抗菌效果较好，促凝血优异的复合性水凝胶敷料。相变材料独有的特性使其应用范围极广，但是传统简单的制备方法也存在隐患，单纯的相变材料容易发生相分离、材料泄漏、与其他材料结合难等问题，特别是在临床应用时如何降低相变时发生泄漏的可能性更为重要。

2 微胶囊

微胶囊减少了相变材料泄漏的风险，提高了材料利用率与安全性，在医药方面对药物缓释起了巨大的作用。微胶囊化是一种将微米或纳米尺度的固体颗粒、液滴或气泡封装在惰性壁材（壁壳）内的过程，被封装的芯材（内核）受到保护从而与外界隔离，只有遇到特定条件如pH、盐浓度、温度适宜，壁壳才会溶解，暴露出里面的内核。

当人体内出现病变（发炎、感染、癌变）时，不仅会出现pH改变，还会伴随着部位周围温度的升高，温度的升高会抑制人体内酶的活性，不利于人体的代谢。如果温度持续增加，当超过一定范围后会引起人体机能损伤。pH敏感微胶囊的发明可以很好地解决病变部位温度增高的问题。将药物包裹在pH敏感的微胶囊中，当微胶囊到达病灶处受到异常pH的刺激，会产生相变将药物释放，可用于治疗疾病和调节体内温度，使细胞代谢回归正常。郭钟楷等通过实验成功合成了具有pH敏感性并且能有效调控温度的相变材料微胶囊，芯材选用正二十烷，相变温度为36.8℃，与人体温度接近；其壁壳为聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸共聚物，使相变材料微胶囊具有pH敏感性，其中pH最敏感值为5，当胃部发生pH值变化时微胶囊可以准确地释放药物。后郭钟楷等人继续研究pH敏感相变微胶囊的多方面应用，实验结果表明，pH敏感性微胶囊上的羧基基团可以作为刺激pH反应的成分参与控释，同时该材料也可用于热储能和热调控，这样的特性使其十分适合作为热敏药物的智能载体。

除却药物缓释外，微胶囊还有抑菌、固酶、调温等作用。Zhang Xiaoyv等通过界面聚合法制作银/硅石双层壳结构，用其包裹正二十烷，由此制备的微胶囊显示出良好的抗菌性，特别是金黃葡萄球菌和芽孢杆菌，其抗菌能力较强，达到4 h接触灭菌率95%以上。Liu Huan等通过钛酸盐前体的界面缩聚，二氧化钛外壳包裹正二十烷后浸入氧化锌中进行活化，成功装配出一种双重反应的相变材料微胶囊。正二十烷具有调温的作用，氧化锌活化的外壳使其在自然光下产生光催化反应，因此加强了抗菌能力。霍晓楠等选用绿色无毒的生物质材料聚乙烯醇（PVA）作为成膜基质，采用刮膜的制模方法，通过向其中掺杂十三氟辛基三甲氧基硅烷增加相变材料疏水性，制成了其相变温度接近人体舒适温度的相变微胶囊。

随着相变微胶囊技术的不断完善与发展，医用造影剂也在不断改善。临床上为了增强血流的超声多普勒信号和提高超声图像的清晰度和分辨率，往往会使用微泡超声造影剂。传统的微泡造影剂粒子半径较大，无法进入到组织内，难以检测血管外的病变，而且在体内存留时间短。

3 造影

针对这些弊端，研究出一类具有靶向作用、成影效果好的新型相变造影剂。张斌采用双乳化法制备包裹纳米金棒及全氟己烷的羟基端乳酸（PLGA）纳米粒，用碳二亚胺法将适配子与PLGA纳米粒连接，获得“适配子－PLGA纳米粒”靶向相变造影剂。Hyun Su Min合成了一种可以经水解产生二氧化碳气体的碳酸盐共聚物纳米粒，其在注射时保持纳米结构，累积到肿瘤部位后，因肿瘤部位pH较低，经酸水解产生二氧化碳气体，以增强超声显影效果。

经过研究，除了提高显影效果外，还结合了相变微胶囊的制备方法搭载靶向药物，进行靶向治疗，利用高强度聚焦超声，既能在一定条件下发生相变增强超声显像，又能通过能量沉积增强高强度聚焦超声的治疗作用。马岚等将全氟正戊烷放入由紫杉醇、磷脂酰胆碱、甘油磷脂、生物素化磷脂酰乙醇胺、胆固醇等与生物素化的促黄体生成素释放激素连接制成的微粒当中，制备出具有靶向作用的相变造影微胶囊，可通过血管间隙到达靶细胞实现血池外成像，可靶向攻击病变细胞，有望成为人类卵巢癌新的治疗手段。杨燕等用具有靶点效应的凝溶胶蛋白作为壁壳包裹液态氟碳制备出纳米级PLGA高分子造影剂，相变效果明显，成影效果良好，可与小鼠肝癌细胞特异度结合。任春蓉等人则使用磷脂酰胆碱、普通磷脂酰乙醇胺、甘油磷脂、泊洛沙姆、胆固醇等作为壁材，同时添加偶联叶酸的磷脂酰乙醇胺作为靶向因子共同构成造影剂，可在造影剂中添加10-羟基喜树碱作为药物治疗小鼠的肝癌移植瘤。

4 医用保温

4.1 医用运输

相变材料除了临床上作为造影剂使用外，更为主流的应用是在运输血液、药品、疫苗、移植器官等对运输温度条件高的物品时，来充当无电无冰新型恒温箱的角色。由于血液、疫苗、移植器官等医用物品体积小，易受损，在运输时需要长时间维持在一个在适宜的温度区间，如血液的最佳运输温度为2℃～8℃，因此医用物品的运输成为了一道难题。威廉于1965年提出了把泡沫聚苯乙烯插入集装箱夹层中用于血液保温，后美军在其基础上加以改进，研发出新型运血装备“黄金集时刻集装箱”，但其隔热性和保温性仍存在缺点。

戴霞等运用原位聚合法以正十四烷为芯材，三聚氰胺-甲醛树脂为壁材制备出一种性能好、容量大、轻便、保温时间长且无需动力源的新型野战运血装置，可在极限温度45℃、-25℃和23℃下,分别保证血液在0℃～10℃下维持50.5 h、80.7 h和61.7 h。同样以正十四烷进行研究的还有韩桂芳、夏全刚等人。韩桂芳以疏水型二氧化硅气凝胶为多孔基质，利用气孔的毛细血管作用力和气凝胶的疏水性将液态的正十四烷吸附到二氧化硅气凝胶的孔隙中形成新型复合相变材料，满足血液运输所要求的温度和高潜热，改善了相变材料的体积膨胀和易泄漏问题。夏全刚加以改进，把正十四烷烃与正十二烷烃按照一定的比例共混制成相变温度为2.15℃,潜热值为175 J/g的复合相变材料，更符合药品、血液、疫苗等运输的要求。

除常见的十四烷外还有其他有机物被研究应用在冷链运输上，如杨金玲利用真空绝热板和聚丙烯制成一款更为稳定的蓄冷袋。李玉洋将正辛酸与葵酸复合制出相变温度为1.7℃，相变潜热为122.1 J/g，热导率为0.323 1 W/（m·K）的医用蓄冷材料。相变材料在医疗用品快速冷却与冻存运输上的使用和对特殊情况下的转移运输具有重要意义。该应用将弥补人们在血液等医疗用品持续冷链运输中的不足，完善战地、海洋和突发事件医疗用品供应保障系统，更好地完成特殊情况下的急救和救治任务。

4.2 医用温控织物

近年来研究人员对于相变材料的研究逐渐完善，已可以通过多种材料复合来实现对温度的调控，这一理念除了被应用在建筑行业外还被用于纺织物上。可通过相变材料在相变过程中吸收或释放较大能量来改变周围的温度。将其应用在织物上，可通过相变储能放能的过程对穿戴者的体表温度起调控作用，有助于改善伤口微环境和促进伤口愈合。相比较其他气体、液体冷却织料，相变冷却纺织品具有成本低、结构简单、穿戴方便、制冷效果好等优点，并且相变材料种类多、污染小，既可制冷又可保温。常用于冷却服的相变材料有冰、干冰、石蜡、水凝胶、吸水树脂等，主要的制备方法有纺丝法、微胶囊法（PCM）、中空纤维填充法和后整理法。

晏叶根据人体热需求选择相变温度为28℃到34℃的石蜡类PCM,使用475 g、635 g、950 g三种材料用量,以分散封装法将PCM封装成袋,制成相变温控服。王委委以无机二氧化硅为壁材，正十八烷为芯材制备相变微胶囊，运用浸轧法将其附着到纯棉织物上，得到相变调温织物，制备出熔融温度和熔融热焓分别为26.50℃和15.60 kJ/kg的相变调温织物,使其具有良好的耐洗性和透气性，可在人体舒适范围内实现一定的调温功能。Lu Yuan采用以石蜡为核心层，聚丙烯腈为套层的共轴电纺技术，在纺织品中加入了近红外区吸收能力优异的六角形钨青铜，大大提高了太阳能的热利用效率。值得注意的是，智能纺织品具有54.3%（潜热60.31 J/g）的高封装效率，并且于500次加热循环后智能纺织品的潜热几乎没有变化，显示出良好的稳定性。这项工作为智能纺织品提供了有意义的指导，为舒适的温控相变服进一步奠定了基础。

目前医疗相变织制物较少，相变纺织品大多数用于宇航服、消防服中。美国的Outlast空调纤维包括Outlast腈纶、Outlast聚酯纤维和Outlast黏胶纤维3个品种，最初是应用于宇航员服装，后来投入民用服装，如冲锋衣、毛衣等，但目前已上市的产品调控能力较弱。

国内在此领域科研投入有限，我国对于其温度的表征并无统一的方法标准，所以目前尚未有关于相变调温纺织品的检测标准。国内主要通过相变材料熔融差示扫描量热法（DSC）、热感&冷感测试、热平板法、动态测试、暖体假人、红外测温技术检测和模拟外界环境与人体环境等这几种测试方法来表征相变调温纺织品的调温性能，但这些办法存在成本较高、过程繁琐和费时的不足。而参考织物保暖性的检测方法没有确切给出对于调温纺织品的温度调节能力的测试评价方法。还需加强对于专用测试仪器的研究，提高对于保暖性测试方法的规范性，完善相变调温纺织品的评价体系。

Arantzazu Valdés等总结了微胶囊在智能（相变材料、光敏材料、热变色和阻燃微胶囊）和活性纺织品中的发展与运用，包括抗菌剂和具有医疗特性的不同添加剂等。相变材料纺织品在医疗中的应用有：外科服装、患者病床材料、绷带和在重症监护中调节患者体温的产品。在相变纺织物投入医疗当中为体温失衡的病人调整体温这一道路上还有很多难题要攻破，纺织物的舒适度、温控能力、耐久度、可洗涤、可折叠等方面还需不断完善。

5 展望

相变材料在医学领域的应用逐步扩大，可用于低温运血箱、恒温调节服、抗菌薄膜涂料、生物活性玻璃、湿性敷料、药物缓释系统、靶向造影等，但其若要真正投入实际应用，制备工艺以及性能检测仍需要进一步改善：①湿性敷料在使用时与皮肤的贴合度不高，容易脱落，且日常生活中容易粘附其他杂质污染敷料，从而引起伤口感染。如何提高敷料与皮肤的贴合度并降低对外界的吸附性需进一步改善；②优化相变材料微胶囊化的工艺流程，提高微胶囊的合成率，减少制备过程中的损耗，减低制作成本都是相变材料微胶囊实际运用需要解决的问题；③有机复合相变靶向造影剂制备技术较为复杂，制备工艺、性能检测没有统一标准，目前材料制备和治疗方法还处于实验研究阶段，且高强度聚焦超声照射时间易引起的正常组织损伤或不能起到很好的杀伤效果。如何降低造影剂的制备成本，同时确保性能不变，规避对人体伤害等需要进一步研究；④相变纺织物的温度调控、耐穿度、洗涤性、可折叠性等方面还需进一步研究改善。

现今相变材料已经发展为集物理、胶体、配位化学、金属有机化合物等多种领域于一身的技术与科学的交叉学科，其有着巨大的潜力和光明的应用前景，还有着更多新颖的应用值得我们去不断努力探索和开发。