肝癌合并糖尿病患者地中海饮食与运动的研究进展

王燕，张齐，陶明，陈静，何凌峰

南京市六合区人民医院心血管内科，南京 211500

肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一。2018年全球癌症统计报告调查数据显示，肝癌的发病率和病死率分别居全球癌症发病和病死的第6位和第4位，肝癌全性别标准化发病率为9.3/10万，病死率为8.5/10万。2018年全球新增肝癌84.1万例，病死78.1万例，分别占所有肿瘤发病和病死例数的4.7%和8.2%。糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，可引起血糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。中国成年糖尿病患病率不断升高，从2000年的6.5%增加至2013年的10.9%，且可能持续高速增长。糖尿病患者恶性肿瘤的患病率明显较高，糖尿病本身的病理生理改变，如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖、慢性炎症、免疫系统损伤、机体的氧化应激状态可促进某些恶性肿瘤的发生发展过程。中国成年人群中，糖尿病或较高的血糖水平会增加罹患肝癌和重大慢性肝病的风险。随着糖尿病患者患病时间的延长，肝癌的发病风险明显增加，可明显降低原发性肝癌合并糖尿病患者的机体免疫功能，预后较差。良好的饮食方式与较低的肝细胞癌肝癌发生率、较低的病死率密切相关，生活方式干预是最安全有效的肝癌合并糖尿病患者的管理方法，有利于恢复和促进患者的生命健康，提高生活质量。研究显示，有氧运动或无氧运动，低脂肪低碳水化合物饮食均可降低肝内甘油三酸酯蓄积量，可改善患者的代谢状态，延缓肝脏疾病的进展。目前，地中海饮食可在糖尿病患者的日常饮食中发挥作用，配合规律运动和运动处方，可明显影响患者的胰岛素分泌，提高机体对胰岛素的敏感性、减少体脂、消除糖尿病症状并防止出现急性代谢并发症，借助多种机制对肝癌在内的多种恶性肿瘤发挥保护作用，从而提高患者的生活质量并延长生存期，且不良反应小、易于实施、价格低廉。本文就地中海饮食及运动在肝癌合并糖尿病患者中的作用作一综述。

1 地中海饮食

1.1 概述

地中海饮食是以地中海地区居民的膳食结构为基础的饮食方式，橄榄油是其主要食用脂肪，鼓励摄入新鲜蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类、全谷物的食物，配合规律的体育运动，逐渐被推崇为一种可持续发展的饮食形式，逐渐广泛应用于心血管疾病及代谢综合征、帕金森和阿尔茨海默病、恶性肿瘤等的预防和治疗中。

1.2 对糖尿病的影响

随着人们生活质量的提高，肉类和油脂类食物的摄入量明显增加，导致血液中总胆固醇、甘油三酯水平升高，食物中膳食纤维含量摄入不足，使糖尿病的患病风险日益增加。饮食干预对血糖、体重、血脂的改善均可产生一定的积极影响，同时还能延缓糖尿病相关并发症的进展，降低病死率，是最经济、有效的卫生保健策略之一。经常食用水果、蔬菜、适量饮酒、清淡饮食是中国糖尿病患者的主要影响因素。

大量研究表明，地中海饮食对2型糖尿病有保护作用。地中海饮食鼓励新鲜蔬菜、水果、鱼、海鲜、豆类、坚果类、谷类的摄入，橄榄油是主要的脂肪来源，较少食用红色或加工后的肉类，以及随餐食用少量的葡萄酒。地中海饮食可对糖尿病患者产生积极影响，具体原因包括以下五个方面：①富含抗氧化剂食物，地中海饮食中存在着多种天然抗氧化剂，如新鲜蔬菜水果、红葡萄酒中富含的维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、番茄红素、类黄酮、辅酶Q等均可改善糖尿病患者的氧化应激指标和脂质过氧化作用，降低胰岛素抵抗。②富含多酚食物，通过降低糖异生能力、改善胰岛素抵抗、调控胰岛素信号转导途径、调节相关酶类的活性、清除氧自由基等，可降低患者的体重，达到改善糖脂代谢、防治糖尿病的目的。③食物中镁含量较高，镁摄入可修复或保护胰岛β细胞的生理功能，促进葡萄糖及其酵解产物的磷酸化，增加机体对胰岛素的敏感性，从而将血糖调至正常水平。④膳食纤维，抑制葡萄糖及脂类的吸收，增加胰岛素的敏感性，使患者产生饱腹感、降低肠道消化酶活性、激活糖原合成过程、促进胰岛功能修复作用降低血糖水平。⑤富含不饱和脂肪酸食物，改善胰岛素抵抗情况，降低葡萄糖的利用，降低糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）水平。

长期坚持地中海饮食，可使罹患2型糖尿病的风险降低20%～23%，随机对照试验的结果表明，地中海饮食可使HbA1c水平降低0.30%～0.47%，心血管事件风险降低28%～30%。这主要是因为地中海饮食多具有抗炎和抗氧化作用，可通过减少促炎因子的释放来降低先天免疫系统激活的细胞因子水平，同时增加抗炎细胞因子，有利于使机体产生抗炎环境，从而改善外周组织对胰岛素的敏感性和血管内皮功能，最终延缓代谢综合征、2型糖尿病和动脉粥样硬化的进展。地中海饮食及其主要成分（橄榄油、坚果和红酒）与胰岛素抵抗和2型糖尿病呈负相关，其富含多酚食物，多酚可能通过不同的机制影响2型糖尿病患者的血糖水平，如促进组织中葡萄糖的摄取，以改善其对胰岛素的敏感性。研究显示，非酒精性脂肪肝患者对地中海饮食的良好依从性与较低的胰岛素抵抗相关。

1.3 地中海饮食对肝癌的影响

流行病学研究表明，饮食中包含全麦、纤维、水果和蔬菜与降低恶性肿瘤的发生风险有关。地中海饮食中的天然产品对肝癌的预防和治疗有积极意义，如葡萄、黑加仑、李子、石榴、十字花科蔬菜、法国豆、西红柿、芦笋、大蒜、姜黄、姜、大豆、米糠和一些可食用的大型真菌。这些膳食天然产物及其活性成分可以以多种方式影响肝癌的发展进程，如抑制肝癌因子的活性，抑制肿瘤细胞的生长和转移，提高机体免疫功能并增强化疗药物作用。

地中海饮食中的羟基酪醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，有很强的抗氧化能力，具有抗血栓形成、降低血糖的作用，可以预防糖尿病及其并发症的发生、抑制肿瘤的生长和细胞增殖、影响细胞周期、诱导细胞凋亡、预防和治疗淀粉样蛋白沉积疾病。橄榄、苦苷具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗纤维化活性，可明显减轻氧化/亚硝化应激反应和炎性反应，可改善肝损害的组织学和血清标志物水平，抑制肿瘤坏死因子-β1介导的肝星状细胞活化及caspase 3活化，通过转录因子NF-E2相关因子2介导的血红素加氧酶-1的诱导实现肝保护。不饱和脂肪酸可调控肿瘤发生发展的相关信号通路、DNA甲基化、影响细胞膜组成和细胞的生理功能、抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其调亡、调节细胞内氧化应激平、影响脂质过氧化及自由基形成过程，从而调节宿主免疫反应影响肿瘤的发生发展、侵袭与转移过程。ω-3多不饱和脂肪酸通过激活线粒体细胞膜凋亡通路、下调肝癌细胞抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）的表达、促进细胞膜脂质过氧化代谢产物的细胞毒作用、抑制环氧化酶2（cyclooxygenase 2，COX2）/前列腺素E2（prostaglandin E2，PG E2）蛋白的表达和激活WNT/β-catenin通路，可以诱导肿瘤细胞凋亡，并在一定程度上降低肝癌细胞的侵袭能力。研究显示，番茄红素干预48 h能够将肝癌HepG2细胞周期阻滞于G/G期、调节HepG2细胞Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，BAX）和Bcl-2 mRNA的表达、提高 BAX/Bcl-2比值、上调caspase 3蛋白的表达、抑制肝癌HepG2细胞增殖并促进其凋亡，进而对人肝癌HepG2细胞生长发挥一定的抑制作用。意大利和希腊的病例对照研究评估地中海饮食评分（mediterranean diet score，MDS）与肝细胞癌的相关性分析，多因素Logistic回归模型分析结果显示，与MDS评分为0～3分的肝细胞肝癌患者相比，MDS评分为4分的肝细胞肝癌患者的OR为0.66，MDS≥5分肝细胞肝癌患者的OR为0.51，趋势具有显著性差异，严格遵守地中海饮食可能可以预防肝细胞癌。

2 运动

2.1 对糖尿病的影响

糖尿病运动干预日益受到医学界的认可和重视。运动可通过多种机制改善外周组织对胰岛素的敏感性、控制血糖含量、改善患者体内血脂的水平、缓解病情进展，主要机制包括以下五个方面：①运动诱导可明显上调葡萄糖转运相关基因的表达，提高组织对葡萄糖的摄取能力及肌糖原合成能力，进而发挥降糖作用。②运动可增加能量消耗，促进HbA1c的分解，释放更多的氧，提高骨骼肌对血液中葡萄糖的直接摄取和利用；③运动也可使体重减轻，使糖尿病患者更好地控制血糖；④通过增强胰岛素分泌能力及组织对胰岛素的敏感性，减轻糖尿病患者胰岛素抵抗或促进骨骼肌血液循环，增加毛细血管数量、促进能量消耗增多，以达到降低血糖的效果；⑤运动可抑制白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平，改善糖尿病患者的炎性状态。

罗祖纯等对早期糖尿病患者采用Ⅳ级运动处方进行训练，每次60 min，每周3次，以健美操、有氧舞蹈为主，辅助瑜伽、形体拉伸放松动作，运动心率控制在最大心率的50%～80%，坚持18个月后结果显示，患者的胰高血糖素样肽-1水平升高、空腹血糖和餐后2 h血糖降低，表明胰高血糖素样肽-1具有保护胰岛β细胞的作用，能够促进胰岛素的合成和分泌，增强了胰岛β细胞对血糖的敏感性。高强度间歇运动（5 min热身运动，心率控制在最大心率的50%～70%，高强度运动1 min，心率控制在最大心率的70%～90%，休息1 min，重复以上循环10次），每周3天，持续12周后，患者体重指数、腰围、空腹血糖、餐后2 h血糖、HbAlc、总胆固醇及甘油三酯水平均低于本组干预前，高密度脂蛋白水平高于本组干预前，这可能与高强度训练上调氧化应激通路基因表达、增加骨骼肌细胞内AMP/ATP浓度比、加快肌糖原分解速率、促进脂肪氧化、改善骨骼肌对胰岛素敏感性有关，在提高血糖控制能力、减脂效果上有一定的优势。

2.2 对肝癌的影响

运动通过诱导抑癌基因的表达，降低血清性激素、炎性因子或增加抗炎因子水平，延缓甚至阻止抗氧化剂的丢失、改善自然杀伤细胞的数量或功能，影响肿瘤的发生发展过程。作为一种有效的辅助治疗手段，运动疗法可减慢肿瘤的生长速度，缓解肿瘤患者的不良心理情绪、减轻肿瘤治疗过程中的不良反应，提高患者的生存质量，被临床广泛关注。

研究表明，体育锻炼不仅可以抑制肥胖症、糖尿病和非酒精性脂肪肝的发病风险，还可以降低恶性肿瘤的发生风险。在没有代谢紊乱的情况下，运动锻炼也会发挥重要的抗肿瘤作用。与有氧训练组小鼠相比，久坐小鼠的脑垂体、肝脏、脾脏和肠道中均存在恶性肿瘤细胞。有氧运动训练可以有效缓解全身炎性反应，降低促炎因子水平，提高抗炎细胞因子和趋化因子的水平，包括细胞因子级联和肿瘤进展的主要调节剂（IL-1β、TNF-α和IL-6）。饮食和锻炼可诱导全基因组差异DNA甲基化和基因簇的表达，对表观基因组进行了广泛的重新编程，从而丰富碳水化合物/脂质代谢途径和肌肉发育过程，强调了表观遗传机制的功能相关性，并将其作为生活方式改变与表型改变间的接口。持续运动与降低肝细胞肝癌的发生风险有关，长期保持可使肝癌的患病风险降低26%～36%。运动干预用于肝癌导管化疗栓塞术术后患者的效果较确切，可影响机体的生理、心理和精神状态，改善肺功能，提高心输出量，有效缓解癌因性疲乏程度，并能明显提高患者的生活质量，改善预后。

3 小结与展望

近年来，糖尿病与肿瘤的发病率逐渐升高，均是影响公众健康的严重疾病。糖尿病是肝癌的高危因素之一，糖尿病本身的病理生理改变，如高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高血糖、慢性炎症、免疫系统损伤、机体的氧化应激增加了肝癌的发生风险，积极治疗糖尿病可降低肝癌的发生风险。地中海饮食结构中的牛奶、橄榄油、鱼肉等，可减少腹部脂肪、血糖、血脂和胰岛素抵抗水平，有益于糖尿病预防和控制。科学运动可增加胰岛素受体的亲和力和（或）胰岛素受体的数目，调节胰岛素抵抗和脂肪因子水平，改善外周组织对胰岛素的敏感性，进而改善糖、脂代谢水平。地中海饮食通过细胞信号传导途径及基因转录调控，可在一定程度上降低肿瘤细胞的侵袭力，在预防和肝癌的治疗上有重要作用。大量的动物实验和临床研究证实，运动，特别是长期、规律的中等强度运动，可以减少肿瘤的发生风险。对于肝癌合并糖尿病患者，地中海饮食联合运动，可直接预防和治疗肝癌，同时也可通过改善患者的血糖水平来延缓病情的进展，是一种成本和风险都相对较低且效果较好的公共卫生干预措施。