新辅助化疗在中晚期宫颈癌中的应用进展△

韦蒙专，陈绍俊，黄海欣

柳州市工人医院/广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005

宫颈癌是全球女性常见恶性肿瘤之一，2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）对全球 185个国家36种恶性肿瘤的发病率和病死率的估计数据显示，宫颈癌的发病率和病死率居女性生殖系统恶性肿瘤中的第二位，每年新发病例约60万例，病死34万例。宫颈癌发病主要与人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染、免疫抑制（特别是人免疫缺陷病毒感染）、性生活紊乱、口服避孕药等有关。近年来，随着经济水平、医疗技术的不断发展，且持续高危型HPV感染风险降低，宫颈癌发病率和病死率稍有下降，但部分经济发展不平衡的地区缺乏有效的宫颈癌筛查手段，部分宫颈癌患者未能早发现、早诊断、早治疗，且宫颈癌早期症状不明显，潜伏期长，多数患者就诊时已处于中晚期，中晚期宫颈癌患者的5年生存率较低，Ⅲ期及以上患者的5年生存率仅为40%～50%，局势不容乐观。中晚期宫颈癌严重威胁女性身心健康，加重社会及家庭经济压力，如何进一步提升中晚期宫颈癌的治疗效果仍是临床面临的困难和挑战。传统观点认为，手术和放疗是中晚期宫颈癌的主要治疗方式，但治疗效果有限。由于宫颈癌对化疗的敏感性较高，化疗联合放疗或手术成为主要的治疗方式。新辅助化疗指放疗或手术前先行2～3个周期的化疗。新辅助化疗理论优势在于，可缩小宫颈癌的肿瘤体积，提高手术切除率，减少放疗乏氧细胞，消除亚临床迁移灶，减少淋巴结转移，有望进一步提升中晚期宫颈癌患者的局部控制率，从而改善预后。随着化疗药物的不断研制，宫颈癌的临床治疗方案不断改进，新辅助化疗在宫颈癌中的应用也越来越广泛，但新辅助化疗的疗效及安全性仍存在争议，部分学者认为，新辅助化疗可延长患者的治疗周期，若患者对新辅助化疗不敏感，有可能会错过最佳的治疗时间，延误后续治疗；新辅助化疗在降低临床分期的同时也会影响临床医师对患者分期的判断，导致后续治疗剂量或强度不足，从而影响患者的预后，不能改善疗效。目前，关于新辅助化疗在中晚期宫颈癌手术前或放疗前的应用，美国国家癌症综合网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南均未做明确推荐。本文就新辅助化疗在中晚期宫颈癌手术及放化疗前的现状及研究进展进行综述。

1 新辅助化疗的作用机制

放疗或手术前先行2～3个周期的化疗即为新辅助化疗，又称诱导化疗。多项研究显示，新辅助化疗能够缩小肿瘤体积、改善肿瘤负荷、降低术中出血量、提高手术切除率，新辅助化疗还能减少亚临床转移病灶及术后淋巴结转移风险、降低复发风险，从而改善患者的预后；此外，新辅助化疗还可减少乏氧细胞数量，提升肿瘤细胞对放疗的敏感性；客观评估肿瘤对化疗的反应，可为后续治疗提供选择依据。越早控制病情，可选择的治疗方法越多，特别是对有生育要求、需要保留生育功能的年轻患者来讲。

2 新辅助化疗方案及周期数

铂类为宫颈癌新辅助化疗的基础化疗药物，包括顺铂、卡铂、奈达铂等，可单独或与紫杉醇、吉西他滨、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、长春新碱、表柔比星、伊立替康、贝伐珠单抗、塞来昔布等联合应用。依据药物的不同作用机制及靶点，新辅助方案多以铂类为基础，且联合化疗的效果优于单药化疗。目前，铂类+紫杉醇类药物已广泛应用于临床宫颈癌的治疗，但何种化疗方案最优尚无定论，因此，临床医师在选择化疗方案时，既要保证疗效也应尽量选择安全性高的药物。研究发现，与顺铂+长春新碱相比，顺铂+紫杉醇应用于中晚期宫颈癌的新辅助化疗中，可明显提高患者的5年总生存率（96.75% vs 70.09%）及5年无病生存率（90.55% vs 71.70%），表明顺铂+紫杉醇可有效提高患者的生存率。Lorusso等回顾研究发现，卡铂+紫杉醇的疗效与顺铂+紫杉醇相当，且毒性更低。还有研究发现，中晚期宫颈癌患者接受卡铂+紫杉醇新辅助化疗后，临床缓解率达78.3%，血液毒性是常见的不良反应，且患者均可耐受，均顺利完成治疗，表明卡铂+紫杉醇疗效显著，安全性好，可作为顺铂+紫杉醇治疗中晚期宫颈癌的有效替代方案。

目前，新辅助化疗周期数尚无统一标准。一项研究根据新辅助化疗周期数将99例中晚期宫颈癌患者分为1周期组（n=48）和2周期组（n=51），结果发现，接受2个周期的新辅助化疗患者的总有效率为82.4%，高于1周期组患者的51.0%（P＜0.05）。Yamaguchi等开展的Ⅱ期临床试验分别对接受1、2、3个周期奈达铂+伊立替康新辅助化疗的中晚期宫颈癌患者的临床疗效进行比较，结果发现，患者接受新辅助化疗的平均有效周期可能为1.42个。目前，国内大部分共识推荐，新辅助化疗不超过3个周期。

3 新辅助化疗的应用

3.1 术前新辅助化疗

国内一项回顾性研究对31 599例宫颈癌患者的临床资料进行分析，其中4503例患者术前行新辅助化疗，结果发现，术前新辅助化疗能够缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，降低手术难度，改善宫旁及阴道浸润，减少亚临床转移。有研究认为，新辅助化疗可能会降低肿瘤分期或延长治疗时间，若患者对新辅助化疗不敏感，可能会错过最佳的治疗时间，使肿瘤进展，从而影响手术切除标本的病理分期，使后续对是否联合辅助治疗的评估更加复杂，导致部分患者出现过度治疗或遗漏治疗。

目前，新辅助化疗能否改善中晚期宫颈癌患者的预后仍在争议。Hu等将1414例宫颈癌患者分为新辅助化疗+手术组（n=707）和直接手术组（n=707），结果发现，新辅助化疗+手术组患者5年无病生存（disease-free survival，DFS）率、总生存（overall survival，OS）率均明显高于直接手术组，表明术前新辅助化疗是宫颈癌患者的一种合适选择，可为年轻患者保存生育能力提供一个新选择。Ye等的Meta分析发现，中位随访＞60个月，新辅助化疗+手术患者的 OS率（HR=0.431，95%CI：0.238～0.781，P=0.006）和DFS率（HR=0.300，95%CI：0.187～0.482，P＜0.01）均高于直接手术组，且腹泻的发生率更低。但另一项Meta分析结果提示，术前新辅助化疗组与直接手术组Ⅰ～Ⅱb期宫颈癌患者的 1年 OS率（OR=1.15，95%CI：0.40～3.30，P=0.79）、3年 OS率（OR=1.05，95%CI：0.73～1.51，P=0.80）、5年 OS率（OR=1.50，95%CI：0.77～2.92，P=0.23）均无明显差异，但术前新辅助化疗可明显降低患者的术后盆腔淋巴结转移率、脉管癌栓率和宫旁阳性率（P＜0.01），表明新辅助化疗虽不能提高患者的生存率，但可明显降低宫颈癌患者术后高危并发症的发生率。一项纳入739例ⅠB1～Ⅲ期宫颈癌患者的Meta分析结果显示，术前新辅助化疗与直接手术宫颈癌患者的5年的OS率和DFS率无明显差异。术前新辅助化疗在降低肿瘤分期、减轻肿瘤负荷、提高手术切除率、减少术后高危并发症发生率等方面的积极作用的是值得肯定的，但对于其能否提高中晚期宫颈癌患者的生存率，最终改善预后仍不能明确，需要更多的前瞻性研究明确。

3.2 放疗前新辅助化疗

新辅助化疗应用于中晚期宫颈癌放疗前的理论优势为缩小肿瘤体积，减少亚临床转移，减少放疗乏氧细胞数量，可提高放疗敏感性，以进一步提高中晚期宫颈癌患者的局部控制率。多项研究认为，新辅助化疗联合单纯放疗并不能明显改善中晚期宫颈癌患者的生存率。Mandic研究发现，新辅助化疗+单纯放疗与同期放化疗治疗中晚期宫颈癌患者的完全缓解率无明显差异（97%vs 87%）。一项回顾性研究将中晚期宫颈癌患者分为新辅助化疗+放疗组（n=44）和单纯放疗组（n=30），结果显示，两组患者的5年DFS率无明显差异（30%vs 27%，P=0.4），表明新辅助化疗并未延长中晚期宫颈癌放疗患者的生存期。另一项Meta分析结果显示，新辅助化疗联合放疗与单纯放疗相比，并不能改善中晚期宫颈癌患者无进展生存（progression-free survival，PFS）、OS，不能改善患者的预后。Dastidar等将590例中晚期宫颈癌患者分为A组（n=200）、B组（n=390），A组患者接受3个周期的新辅助化疗后给予放疗+后装治疗，B组患者接受顺铂同期放化疗+后装治疗，结果显示，A组患者的完全缓解率明显高于B组、局部治疗失败率低于B组（87.5%vs 94.4%）、不良反应发生率低于B组（53.0%vs 91.0%）。表明放疗前新辅助化疗与同期放化疗的近期疗效相当，且不良反应可耐受，可应用于长期等待放疗的局部晚期宫颈癌患者。至1999年，NCCN指南依据5个经典大型临床试验[SWOG-8797（INT-0107）、GOG123、GOG120、RTOG90-01、GOG85]推荐同期放化疗可作为中晚期宫颈癌的一线治疗方案，放疗前新辅助化疗的研究多转为同期放化疗前新辅助化疗，单纯放疗前联合新辅助化疗应用不多。

3.3 同期放化疗前新辅助化疗

Harsh等回顾性分析332例接受3个周期新辅助化疗后联合同期放化疗的宫颈鳞状细胞癌患者的病历资料，结果发现，新辅助化疗联合同期放化疗可提高中晚期宫颈癌患者的3、5年DFS率和OS率，可快速改善患者的临床症状，提高长期等待放疗患者的治疗依从性，且不良反应可耐受，考虑新辅助化疗联合同期放化疗是可行的。此外，Narayan等对612例中晚期宫颈癌患者的病历资料进行回顾性分析，结果发现，同期放化疗前应用新辅助化疗与同期放化疗相比，可明显延长患者的PFS。高丽君的Meta分析纳入2229例中晚期宫颈癌患者，比较新辅助化疗+同期放化疗与单独同期放化疗的疗效和安全性，结果显示，新辅助化疗+同期放化疗可提高局部晚期宫颈癌患者的近期缓解率和PFS率，但二者OS率和不良反应发生率均无明显差异。一项Ⅱ期临床试验纳入107例中晚期宫颈癌患者，55例患者给予新辅助化疗联合同期放化疗，52例给予同期放化疗，主要研究终点为3年PFS，次要研究终点为3年局部控制率、3年OS率及安全性，中位随访31.7个月后发现，新辅助化疗+同期放化疗患者3年PFS率（40.9%vs 60.4%，HR=1.84，95%CI：1.04～3.26，P=0.033）和OS率（60.7%vs 86.8%，HR=2.79，95%CI：1.29～6.01，P=0.006）均低于同期放化患者，且神经病变也更常见于新辅助联合同期放化疗患者，表明新辅助化疗联合同期放化疗并不优于单纯同期放化疗。由此可见，新辅助化疗联合同期放化疗能否提高患者DFS率和（或）OS率尚存争议。但由于医师的主观因素或患者等待放疗的时间较长，新辅助化疗或可成为同期放化疗前的常见推荐选择治疗模式，但目前临床尚无指南明确推荐，能否尝试在同期放化疗前联合新辅助化疗也尚未明确。

4 小结与展望

综上所述，新辅助化疗能够有效缩小肿瘤体积，减轻肿瘤负荷，消除亚临床转移风险，从而降低肿瘤的临床分期，进一步提高手术切除率，降低术中出血量，增加放疗敏感性。但新辅助化疗能否进一步提高中晚期宫颈癌患者的生存率、改善预后尚不能明确，仍需要更多的前瞻性Ⅲ期临床研究明确。新辅助方案以铂类为基础，联合化疗优于单药化疗，铂类+紫杉醇类药物在临床中的应用较广泛，但目前何种化疗方案最优尚无定论，在选择化疗方案时既要保证药物疗效也应尽量选择不良反应小的药物。