天然产物中的桥头双键结构特征

刘锟

摘要：天然产物是药物开发的宝库，天然产物分子的分子结构研究对药物活性与结构修饰有重要意义。本文综述了含有桥头双键的核心骨架的天然产物结构特征取得的一些进展。

关键词：Anti-Bredt 规则;桥头双键;天然产物;

近几十年从植物中提取到化学结构特殊的天然产物分子，有较好生理活性的天然分子Taxol（紫杉醇）[1，2]、phomactins[3]、抗生素abyssomicins B–D [4]等。其化学结构如图1所示，这些分子不仅化学结构独特，而且在化学全合成也极具有挑战性，主要难点在于构建分子中桥头双键（Bridgehead Double Bonds）。

根据Bredt 规则[5]桥头双键是不可能存在的，桥头双键存在会引起一定的烯烃张力（olefin strain）[6]。双键碳原子轨道杂化为sp2杂化属于平面型的轨道覆盖会对桥环施加较大的形变张力。已有实验数据证实天然产物中是存在Anti-Bredt规则[7]的桥头双键的结构的存在，虽然在双环分子中桥头双键X-ray图谱不能直接看出双键轨道覆盖扭曲夹角（τ），但可以直接得到扭曲角φ1WC1C2Y和φ2 XC1C2Z，因为在双环体系中的扭曲所以φ1 ≠ φ2，则扭曲夹角τ = （φ1+φ2） / 2。其桥头双键通式和轨道模型如图2所示，

含桥头双键的天然产物分子的化学稳定性与张力大小密切相关，上世纪80年代，Schleyer 提出基于分子力场理论方法計算含有桥头双键的双环烯烃分子的张力从而判断分子的稳定性 [8]。通过计算机模拟将分子中成键原子的相互作用（Bond Stretching）、键角（Angle Bending）、扭曲势能（Torsion）和非键作用（No-bonded interactions）计算出分子张力。他们利用MM系列分子力场计算出54个含有桥头烯烃的分子[9]，其实验结果与Fawcett提出S经验值判定化学桥头双键骨架稳定性比较吻合[8][10]。

目前有该类天然产物通过单晶衍射图谱完成了分子桥头双键键长（Å）和扭转夹角（τ）研究工作对化合物稳定性判定和结构鉴定有重要意义[8]。实验数据表明，随着桥头双键环系的增加桥头烯烃的扭转夹角在减小，说明桥头双键的P轨道可以更好地覆盖，继而增加分子的稳定性。同时在对比Taxol和crispolide[11]在同样具有双环[5.3.1]桥头双键核心骨架，由于双键的位置异构，通过分子力场模拟计算结果也是不同的，如表1所示。

总结 随着新的天然产物不断发现和新的分离方法的应用，一些结构新颖的分子也被相应的发现，虽然利用现有仪器高效的完成分离和鉴定工作，但是在含有桥头双键的天然产物的提取分离和结构鉴定仍然存在一定的挑战，主要是因为该类化合物的化学性质较活泼而结构不稳定，容易发生氧化或者重排反应，在化学合成上也存在一定的困难。同时也期待这类天然产物中发现同紫杉醇（Taxol）类似优秀的天然药物。

参考文献

G. Appendino. Nat. Prod. Rep. 1995， 12， 349 – 360.

Y.-F. Wang， Q.-W. Shi， M. Dong， H. Kiyota， Y.-C. Gu， B. Cong， Chem. Rev. 2011， 111， 7652 – 7709.

[3] J. Ciesielski， A. Frontier， Org. Prep. Proced. Int. 2014， 46， 214 – 251.

[4] H. Zhner， H.-P. Fiedler， R. D. Sussmuth. Angew. Chem. Int. Ed. 2004， 116， 2628 – 2630.

[5] J. Bredt， J. Houben， P. Levy， Chem. Ber. 1902， 35， 1286–1292.

[6] D. J. Martella， M. Jones， Jr.， P. v. R. Schleyer， W. F. Maier， J.Am. Chem. Soc. 1979， 101， 7634–7637.

[7] J. Bredt， Ann. Acad. Sci. Fenn. Ser. A2 1927， 29A， 3 – 22.

[8] E.H. Krenske， C.M. Williams， Angew. Chem. Int. Ed. 2015， 54， 10608 –10612.

[9] W.F. Maier ，P Schleyer. J. Am. Chem.Soc. 1981， 103， 1891- 1900.

[10] R.H. Pouwer， C.M. Williams. Angew. Chem. Int. Ed. 2014， 53， 13664 – 13688.

[11] C. Zdero， F. Bohlmann， M. Mller. Phytochemistry . 1987， 26，2763 – 2775.