药用耐盐性卡波姆树脂的合成工艺研究*

龙杰凤，张 杨，赵才亮，王启文

(凯里学院，贵州 凯里 556011)

0 引言

卡波姆( carbomer )是由丙烯酸与烯丙基蔗糖醚或烯丙基季戊四醇醚交联而成的高分子聚合物。卡波姆的研究始于20世纪50年代，并由美国 Goodrich 公司开发应用[1]。卡波姆是重要的流变调节剂，在制药行业中是优秀的凝胶基质[1，2]，常应用于固体制剂、半固体制剂和液体制剂中，主要用作粘合剂、助悬剂、增稠剂[3-8]。但是传统的卡波姆树脂在制剂中遇盐而极易吸水，导致凝胶粘度会降低到原来的2%～10%，这个问题的存在限制了卡波姆树脂的广泛应用[6-15]。因此，本文通过研究耐盐性卡波姆的合成优化工艺，拟增强卡波姆树脂的耐盐性，能广泛应用于各种药剂中，具有极高的实际价值。

1 材料与方法

1.1 试验材料

1.1.1 试验试剂

丙烯酸单体(CAA)、正环己烷、乙酸乙酯，引发剂为偶氮二异丁腈(B1)，交联剂为烯丙基季戊四醇醚(B2)，均为分析纯，购于重庆川江化学试剂厂。

1.1.2 仪器与设备

氮气保护装置(盐城万阳仪器有限公司)、博勒飞DV2型粘度计(南京惠恒科学仪器有限公司)、ZF-6050B真空干燥箱(上海合恒仪器设备有限公司)、紫外可见分光光度计UV-2250(岛津仪器有限公司)。

1.2 试验方法

1.2.1 混合溶剂的制备

将正环己烷与乙酸乙酯按照3∶1的比例配制[8-10]。分别称取600.00 g正环己烷和200.00 g乙酸乙酯；倒入1000 mL烧杯中混匀后，用保鲜膜密封避光保存，将混合溶剂记为C1。

1.2.2 卡波姆树脂的制备

将已经制备好的环己烷、乙酸乙酯的混合溶剂C1加入斜四口瓶后，按顺序依次将称取的CAA、SAB、B2、B1投入斜四口瓶内。组装聚合反应实验仪器设备后，反应过程中保持正压并通入氮气10 min，同时观察尾气吸收装置的孟氏洗瓶的液面是否有气泡产生，通氮气时间到后，开始加热，并且将聚合反应过程中的温度控制在55～75 ℃的范围之内，保持反应8 h，等待聚合反应结束之后，将至室温。通过离心10 min、在85 ℃的ZF-6050B真空干燥箱中减压干燥10 h，过40目的筛网几个步骤之后就得到了性状为白色、细腻、轻盈粉末的卡波姆树脂产品[11-13]。

根据《中国药典》，在25 ℃下配置0.5%浓度的卡波姆水凝胶后，用18%的氢氧化钠水溶液调节pH值；并且将卡波姆水凝胶的pH值调节到7.35～7.45的范围内；在常温下用博勒飞DV2型粘度计检测其水凝胶的粘度数值并且记为η水，测好粘度后按1%的比例向水凝胶中加入氯化钠，然后通过博勒飞DV2型粘度计测出加入NaCl后水凝胶的粘度数值并且用η盐表示。

1.3 卡波姆树脂各项性能的参数测试及计算

1.3.1 增稠能力

在常温条件下，称取1.50 g的卡波姆树脂放入300.00 g的纯化水中搅拌20 min左右，待充分溶解后精密量取1.5 mL氢氧化钠溶液滴入摇匀；再经离心15 min就得到了0.5%的卡波姆树脂水凝胶，用博勒飞DV2型粘度计检测其粘度，并且标记为η水。

1.3.2 耐电解质能力

在常温条件下，精密称定5.00 g氯化钠，加到100 mL的纯化水中搅拌均匀，即得到5%NaCl的水溶液。量取制备好的5%NaCl溶液加入到卡波姆中，配制成为1.0%的耐盐水的卡波姆树脂水凝胶，用博勒飞DV2型粘度计检测其粘度，并且标记为η盐。粘度保留率用μ表示：

μ=(η盐÷η水)×100%

根据公式可知，μ越大其耐盐性能越好。

2. 结果与分析

2.1 单因素试验的设计

2.1.1 不同单体配比对卡波姆树脂耐盐性的影响

分别准确称取5份样品(CAA 100.00 g、混合溶剂C1为540.00 g、B1为0.31 g、B2为0.60 g)，将其放入5个1000 mL斜四口烧瓶中，编号标签；设置5个不同梯度的单体配比，依次加入自制的SAB试剂1 mL、3 mL、5 mL、7 mL、9 mL，使得SAB/CAA的固液比为1%、3%、5%、7%、9%，固定其反应温度60 ℃，聚合反应时间8 h，再通过循环水真空泵抽滤，收集滤饼，85 ℃真空干燥10 h，即得成品。用博勒飞DV2型号粘度计对样品的水粘度和盐粘度进行检测，并计算粘度保留率，得出卡波姆树脂耐盐性质，其结果见表1和图1。

表1 不同单体配比对卡波姆树脂耐盐性的影响Tab.1 Effect of monomer ratio on salt tolerance of carbomer resin

根据图1的线性分析，当SAB耐盐的非离子基团在1%～5%范围时，随着耐盐的非离子基团SAB/CAA的单体液固配比增加，聚反应所得的药用耐盐性卡波姆树脂的粘度保留率相应的增高，卡波姆树脂耐盐水的能力提高，其本身受盐能力减弱；当SAB/CAA的液固比大于5%时，随着SAB用量增加，虽然药用耐盐性卡波姆树脂的耐盐性能也有一定的增强，但是药用耐盐性卡波姆树脂却在水中发生不溶胀现象。所以SAB/CAA的单体配比的用量不宜过多。根据需求，SAB/CAA的单体配比一般控制在5%为宜。

图1 不同单体配比对卡波姆树脂耐盐性的影响Fig.1 Effect of monomer ratio on salt tolerance of carbomer resin

2.1.2 不同反应温度对卡波姆树脂耐盐性的影响

分别准确称取5份同样品(CAA 100.00 g、混合溶剂C1为540.00 g、B1为0.31 g、B2为0.60 g、5.0 mL的SAB试剂)，分别将其放入5个1000 mL斜四口烧瓶中，编号标签；其他反应条件不变，依次设置其反应温度分别为50 ℃、55 ℃、60 ℃、65 ℃、70 ℃进行。最后用博勒飞DV2型号粘度计对样品的耐盐性能(粘度)进行检测，其结果见表2和图2。

表2 聚合反应温度对卡波姆树脂耐盐性的影响Tab.2 Effect of polymerization reaction temperature on salt tolerance of carbomer resin

图2 聚合反应温度对卡波姆耐盐性能的影响Fig.2 Polymerization reaction temperature on salt tolerance of carbomer resin

从图2可看出，聚合反应温度与试验所得到的卡波姆树脂的粘度成反比，原因是聚合反应过程中游离自由基团的单体增多，导致其相对分子质量减小，粘度变小，但耐盐能力变化不大；当药用耐盐性卡波姆树脂聚合反应的温度为65 ℃时，药用耐盐性卡波姆树脂的粘度保留率最大。

2.1.3 不同引发剂B1(偶氮二异丁腈)用量对卡波姆树脂耐盐性能的影响

分别准确称取5份样品(CAA 100.00 g、混合溶剂C1为540.00 g、 B2为0.60 g、5.0 mL的SAB试剂)，将其放入5个1000 mL斜四口烧瓶中，编号标签；分别加入0.20 g，、0.35 g、0.50 g、0.65 g、0.80 g的引发剂B1(偶氮二异丁腈)用量，其他反应条件不变。最后用粘度计对耐盐性卡波姆检测粘度，其结果见表3和图3。

表3 偶氮二异丁腈的添加量对卡波姆耐盐性能的影响Tab.3 Effect of azodiisobutyronitrile dosage on salt tolerance of carbomer resin

根据图3数据得出，当B1使用量增加时，在聚合反应的整个过程中生成的自由基也会逐步变得越来越多，导致试验所得的卡波姆树脂的相对分子质量变小，粘度相应的随之变小；从粘度保留率的线性变化分析，B1的变化对粘度保留率的影响较小，也就是说，B1的这个因素对卡波姆树脂的耐盐性能的影响不大。

图3 偶氮二异丁腈添加量对卡波姆耐盐性能的影响Fig.3 Effect of azodiisobutyronitrile addition on salt tolerance of carbomer

2.1.4 不同交联剂B2(烯丙基季戊四醇醚)用量对卡波姆耐盐性能的影响

分别准确称取5份样品(CAA 100.00 g、混合溶剂C1为540.00 g、 B1为0.35 g、5.0 mL的SAB试剂)，将其放入5个1000 mL斜四口烧瓶中，编号标签；再分别加入0.05 g、0.1 g、0.15 g、0.20 g、0.25 g的B2(烯丙基季戊四醇醚)用量，设置5个不同梯度的B2用量，其他反应条件不变。最后用粘度计对耐盐性卡波姆检测粘度，其结果见表4和图4。

表4 烯丙基季戊四醇醚添加量对卡波姆耐盐性能的影响Tab.4 Effect of allyl pentaerythritol ether dosage on salt tolerance of carbomer resin

*粘度检测仪器为博勒飞DV2型粘度计，检测转速为20转，转子选择6号。

从图4中可以得出以下结论：当试验所用的B2≤1.0%时，用量与耐盐性能成正比；当B2≥1.0%时，卡波姆树脂就会形成更加紧密收缩的交联网格[3]，从而吸收纯水和耐盐的能力都会逐渐减弱。

图4 烯丙基季戊四醇醚添加量对卡波姆耐盐性能的影响Fig.4 Effect of allyl pentaerythritol ether addition on salt tolerance of carbomer

2.2 药用耐盐性卡波姆树脂合成工艺的正交试验

按照单因素试验的结果，对每一个变量选定3个水平4个因素，探讨在相近条件下更加精准的合成条件，得到最佳工艺，其正交试验因素与水平表见表5。

表5 水平与因素表Tab.5 Table of factors and levels

根据试验的因素和水平，设计以L9(34)为正交试验方案合成耐盐性卡波姆树脂的粘度保留率，且每组试验都在相同的条件下重复3次提取，操作步骤与单因素试验步骤一样，优选出合成药用耐盐性卡波姆树脂工艺的优化条件，其试验结果见表6。

表6 L9(34)正交试验结果Tab.6 Results of L9(34)orthogonal test

续表6

由正交试验结果可知，影响卡波姆树脂耐盐性粘度保留率的因素强度为：交联剂(D)>单体配比(A)>引发剂(C)>反应温度(B)。正交分析结果表明，以环己烷与乙酸乙酯为溶剂合成的药用耐盐性卡波姆树脂最佳，交联剂对耐盐性卡波姆树脂合成效果较为显著。最佳合成工艺条件为A2B2C3D1，即单体配比为5%、反应温度65 ℃、引发剂0.5 g、交联剂1.0 g，则药用耐盐性卡波姆树脂的粘度保留率为0.97%。

2.3 稳定性试验

取正交试验第5组条件进行试验论证，在相同的时间间隔内(20 min)进行测定其粘度5次，计算RSD=0.63%，结果表明该试验稳定性良好。

3 结论

本试验采用正环己烷与乙酸乙酯作为混合溶剂来合成药用耐盐性卡波姆树脂，通过单因素设计正交试验，优选最佳合成工艺。确定了耐盐性卡波姆树脂的最佳合成工艺参数。为丙烯酸单体(CAA)∶正环己烷AR∶乙酸乙酯AR∶增稠剂(SAB)∶引发剂B1(偶氮二异丁腈)∶交联剂B2(烯丙基季戊四醇醚)为1∶4.875∶1.625∶0.05∶0.005∶0.01。聚合反应所需时间为8 h，反应温度为65 ℃。将聚合反应所得到的浆料通过离心，减压干燥10 h，过筛，得到分子结构为网状、外表为白色粉末状的药用耐盐性卡波姆树脂。本文以药用耐盐性卡波姆树脂的合成工艺研究，测定粘度保留率，为在化妆品和药品的研究生产中提供相应的数据参考。