基于中风病不同阶段热毒与炎症反应相关性探讨中医药防治中风思路

胡梦玲 任小巧 范佳佳 约日古丽·艾买提 刘媛媛 陈蔚

中风病是脑梗死和脑出血的总称，又名“卒中”“脑卒中”“脑中风”，为中医四大难症“风、痨、臌、膈”之首。因其具有高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重威胁人们的生命健康，影响生存质量[1]。目前认为中风病与风、火、痰、瘀、虚等相关，风火痰淤久蕴不解皆可成毒，加上自然环境、生活方式、饮食习惯和心理因素的改变，中风病的发病呈现出热证比例增多的现象，越来越多的人认为热毒是中风病发病关键和主导因素，是中风病诱发、病情险恶、发展迅速、难以治愈、预后不佳的关键原因。临床上人们发现中风后热毒表现和炎症反应有许多相同与相似之处，故常用清热解毒之法减轻热毒不同阶段的炎症反应，然而热毒与炎症反应的内在联系十分复杂，具有明显的动态性和网络性。所以本文从热毒在中风病中的重要作用入手，探讨其在中风病不同发展阶段与炎症反应的内在联系及其对应用中医药特色防治措施的启示，以便为脑卒中防治提供思路。

1 “中风热毒论”是中风病的重要病机

1.1 “中风热毒论”的提出

“中风”理论起源于《黄帝内经》，中风病病因病机历代医家众说纷纭，经历了从外风到内风立论，从风、火、痰、气、瘀、虚六端单一立论到“毒损脑络”复杂网络的演变过程。如今随着自然环境、生活方式、饮食习惯和心理因素的改变，致病因素发生了较大变化，中风病的发病特点也有了一些变化。如气候的变热，饮食上喜食厚、腻、辛辣之品及社会环境的变化，致人们情绪变化而出现暴躁情绪的增加，均导致中风热证比例增多，如有研究表明[2]中风病急性期患者舌苔多黄腻，脉细数偏多，提示热性证型偏高，比例高达70.1%；王顺道[3]在210例中风病人的证候研究中发现，风证居多86.16%，其次就是火证61.43%，由于风证常兼夹他证，可见火证的普遍性，且中风病的临床表征多呈一派火热之象，也提示中风病热证征象明显。清热解毒法在中风病的治疗中有明显效果也证实了火热与中风之间存在密切联系[4]。因此，临床医家开始认识到内生火热在中风病发生发展过程中的重要地位。

然而从内生火热单一立论并不能完整概括中风病的复杂病机，结合宏观表征和微观指标整体把握疾病尤为重要。一方面，中医关于“脑络”的认识，与现代医学关于脑血管功能认识上接近，且“脑络”作为功能和结构的复合体，有着分布广泛、结构复杂、功能多维等特点，“脑络”既发挥着运行气血精微的生理功能，也是病理毒邪产生堆积的重要场所，是抵御毒邪进入人体的重要屏障。正常情况下可阻碍热毒的扩散，功能失常时加剧热毒的扩散，一旦“脑络”损伤，会导致一系列病理损伤；现代医学认为，中风病过程中的氨基酸，钙超载，炎症因子，酸中毒等等发挥的毒性效应，具有中医“毒”的特性[5]，且毒邪来源于风、火、痰、瘀、虚等内生之邪，蕴积酿化成风、火、痰、瘀之毒等，各毒之间又相互转化、兼夹，使得不同来源形成的毒邪在错综复杂的网络结点中相互影响、转化、消长，最终造成动态、多维、复杂、多变的临床复杂证候，这与现代医学中风病发生过程中的炎症瀑布反应的形成过程有共同之处；另一方面，现代医学提出神经血管单元(neurovascularunit，NVU)概念[6]，NVU涉及多种结构、多个作用环节、多种信号通路。其中中风后炎性细胞迁移、浸润以及炎性因子、炎症介质的过度表达，不仅对脑组织造成直接的破坏，更是进一步激发NF-κB、MAPK、Notch等多个信号通路的上下游反应，从而破坏神经元、内皮细胞和胶质细胞三者之间的信号传导，最终引起的炎性损伤。说明中风发生时并非单一的神经元或血管的损伤，而是一个复杂的生理病理网络的损伤[7]。

因此，针对“脑络”的复杂性和病理过程的级联性和网络性特征及其与现代脑血管病发生后神经血管单元损伤的相似性，1997年王永炎院士提出将“毒邪”和“络病”作为深入研究中风病的切入点[8]，提出的一个具有指导性意义的中风病临床及实验研究的重要理论，即中风病“毒损脑络”学说，为中医药治疗中风病提供了新的思路。在“内毒损络”这一动态过程中，“热毒”最早出现、持续时间最久、对机体破坏最严重，使得许多医家在“毒损脑络”基础上又进一步提出了“中风热毒论”，“热-毒-中风模式”将内毒表现的“火热之性”与“毒性效应”相结合，将清热和解毒作为相互补充的治疗手段，是中风病的重要病机。

1.2 中风病热毒的产生和演变过程

所谓热为火之渐，火为热之极，毒为火之聚，火热蕴结不解成为火毒，也就是说，火热这一病理产物日积月累超过了人体排泄废物的能力，异常堆积，损害人体，是所谓“毒”；邵念方教授[9]指出热毒是中风病的主导病机，火热内炽，酿生成毒，致脏腑机能失调，痰瘀内生，化热为毒，毒蕴日久，化风动血，犯脑损络，提出了热毒损络的基本病机；周庆博[5]认为中风病的发病，热毒是关键和主导因素，热毒由火热痰瘀演化而来，除具火热之性，更寓痰瘀之形，指出了热毒不止来源于火热之邪，其实更包含了众多内毒的参与，因表现出火热之性故称其为“热毒”；赵海滨[10]指出热毒内炽，痰瘀交阻，相激相助，犯脑损络是中风病主导病机，更是总结了热毒损络的基本过程，概而言之，热毒的产生过程。(如图1)

图1 中风病热毒损络的基本过程图

热毒的发展演变大致可分为四个阶段，即隐匿期、显现期、极变期和削弱期。隐匿期热毒处于酝酿阶段，火热和痰瘀同时在体内聚集，火热可炼津成痰、煎血留瘀，反过来痰瘀又能生热化毒，二者相互胶结，深伏体内。显现期热毒与痰瘀相互胶结，从量变到质变的积累，积久成毒，热毒初成，加上肝阳上亢，内风旋动，热毒随气血上涌，走窜脑络，扰乱清窍。虽是萌芽之态，但已具有损害形体之性。极变期热毒迅速暴增，发生极变，火热肆虐燔灼，气血逆乱，内败脑窍，外灼筋脉，伐伤脏腑。局灶症状突然扩大，弥漫全身内外上下。削弱期虽热毒毒性减弱，但内热难平，机体无力驱除残留的病理产物，深伏脏腑之内，遇热而发。因此，热毒的发生发展在中风病的病理过程中亦有迹可循，中风病不仅在先兆期和急性期以热毒为主，恢复期和后遗症期仍然要注重热毒的治疗。总的来看，热毒是中风病发病关键和主导因素，且热毒存在于中风病的全过程。

2 热毒在中风病不同阶段与炎症反应的关系分析

中风病即西医的脑卒中，根据其病理进程大致可分为先兆期、急性期、恢复期和后遗症期四期。临床发现中风后热毒表现和炎症反应有许多相同与相似之处，故常用清热解毒之法，在热毒不同阶段减轻炎症反应。然而，热毒并不简单等同于炎症反应，清热解毒药不能通治一切炎症，只有当炎症表现出“火毒”证候的时候，二者的作用相似。那么比较分析中风病不同阶段热毒与炎症反应的内在联系就尤为重要。

2.1 中风先兆期与炎症反应

在中风热毒论的假说构建中，很多学者阐明了热毒的形成是诱发中风病先兆症的重要致病因素，李先涛等[11]对中风病先兆证的临床特征进行了系统分析，发现中风患者舌质红绛、红赤发生率分别可达31.4%和38.8%；邵念方教授[12]认为中风先兆证与中风病的病因病机虽一脉相承，但病理阶段不同而各有差异，认为中风先兆以“内风旋动”为特征，肝阳化风仅是一个方面，而“热毒化风”更为重要，因为本病的发生远非朝夕之际而成，热毒的形成是一个长期的过程，尤其是老年人体质多阴虚阳盛、情绪急躁易怒、烦劳过度、喜食肥甘厚味，又因现代脑力劳动增加，思虑过度，致气血运行不畅、痰浊瘀血互生，最后热、毒、痰、瘀胶结不去，伏于体内，侵于脉络，日久不解，终酿热毒。邹忆怀[13]分析中风病发病前后非特异性症状和体征的特点变化发现，风病发病前期病人多有头痛、眩晕、乏力、多梦等非特异性体征，说明从头痛晕眩到中风期间漫长的蕴积酿化发病过程是火毒痰瘀从量变到质变的过程，相当于中风前高血压，高脂血症状态，这些往往是病人在发病前的核心不适感觉和主旨解决需求，不能轻易忽视。

“有诸内必形诸外”，反过来亦如此，结合中风发病前的非特异性表征，针对毒邪的生物学基础实验室指标的研究也颇多成果，特别是炎症反应的指标，体现了神经元的损害与毒邪的致病相应，现代医学研究发现，中风病诱发机制主要表现为脑血管动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的演变形成，研究发现几乎所有的炎症因子都在AS中发挥了作用[14]，加剧了向脑卒中转变的风险。其中C-反应蛋白(C-reactiveprotein，CRP)是血栓形成的重要标志物，也是预测卒中风险和预后的炎症标志物[15]。同时，巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)导致斑块表面内皮由抗凝转变为前血栓状态。血小板在血管细胞分化、增殖以及血管壁重塑的过程中发挥重要作用，并分泌相关炎症因子，导致动脉粥样硬化病变的不稳定性进一步增加[16]；王嵩等[17]观察50例AS患者用清热解毒法对AS患者的血脂、动脉硬化指数和纤溶指标的影响，结果示清热解毒法能调节血脂紊乱，有效改善AS的病理进程。总的来看，目前的研究发现动脉粥样硬化的形成与热毒痰瘀相互胶结蕴积成热毒的过程有相同或相似之处，相关炎症标记物也是用于早期观察和诊断中风热毒证先兆期的实验室指标。

2.2 中风急性期与炎症反应

在中风热毒论中，很多学者认为热毒的形成是中风病急性期的重要标志，是中风病原发疾病发展到一定阶段至中风病骤然发生这一时段的病理特点，也标志着病情从量变的积累到质变的突然加重。王嘉麟[18]对中风急性期的热毒证候表现归纳为肢体力弱迅速发展为肢体不利，甚者瘫痪；或语言不利；或突然口眼歪斜，肢体麻木；合并伴有火热之证。张志辰[19]基于数据挖掘154例中风患者发现血压骤变和体温升高联动变化为急性脑梗死火毒证的证候特点。不仅如此，人们发现急性期热毒的证候是动态变化的。马斌等[20]对140例中风患者研究发现中风14天内，痰、热、虚是主要证候，且随着时间的延长热证不断下降，气虚逐渐上升，强调了中风病急性期证候体征处于不断动态变化之中。王凤丽[21]通过建立缺血性脑卒中火毒证病证结合大鼠模型，发现其体温在24小时明显升高到3天达到高峰后逐渐下降，直到7天恢复正常。现代医学发现炎症因子不仅参与了中风前基础疾病的形成，更是在急性期大量聚集造成瀑布式炎症反应，破坏血脑屏障、造成高热、微循环障碍、脑水肿、甚至休克，在短期内形成不可逆转毒性效应，这也是疾病骤然变化的重要原因。不仅如此，中风急性期炎症因子有着明显的动态变化。柳洪胜等[22]分别测定6个时间点脑缺血再灌注大鼠的炎症因子水平的变化，结果发现再灌注6小时后1L-1β(interleukin-1β,1L-1β)开始升高，12小时达到高峰，再灌注3小时病变侧TNF-α开始升高且于24小时最为明显。1L-1β、TNF-α是两个引起炎症反应关系最为密切的指标，其动态变化体现了中风病急性期毒性效应时间延长破坏越重的特点。另外，1L-1β、TNF-α、IL-6(interleukin-6，IL-6)均为致热性细胞因子，他们通过介导大脑温控核团相应的信号通路，产生体温调节效应从而导致机体的发热反应。

由此可见，急性期热毒证候是动态变化的，且可能与炎症因子相关联。临床上运用清热解毒法治疗中风病中具有热毒表现的炎性反应及其并发症疗效显著，其中清开灵、黄连解毒汤、醒脑静、安宫牛黄丸等具有清热解毒的中药运用颇多。庞春红等[23]用清开灵注射液治疗缺血再灌注大鼠时发现，再灌注24小时和72小时时间点TNF-α蛋白明显降低，说明清开灵注射液能抑制TNF-α所介导的炎细胞黏附及内皮细胞损伤。陈晓文[24]用醒脑静治疗脑出血患者发现醒脑静能明显降低脑出血患者Th9细胞及IL-9(interleukin-9，IL-9)水平，说明醒脑静治疗脑出血可能与减轻细胞因子介导的炎性反应有关。可见应用清热解毒药物的抗炎作用可以减轻病灶的炎性反应以及带来的热性征象。反之，清热解毒药物的清热作用也可以抑制炎症反应。林毅等[25]在研究亚低温对大鼠脑缺血炎症反应的影响中发现，亚低温可减低毒性自由基，抑制炎症因子的表达。

总之，目前研究发现中风后继发瀑布式炎症反应破坏血脑屏障、造成高热、微循环障碍、脑水肿、甚至休克等的“毒性效应”与“热毒”有相同或相似之处。“火热”强调了中风后体温升高的“发热”趋势，“痰”对应代谢产物的病理堆积，“瘀”强调血管流动性受阻，“毒”则是对应不可逆的直接损伤。热、毒、痰、瘀比例不断变化，造成了中风急性期的动态变化，这与炎症因子的动态变化亦有相同或相似之处。抑制炎症可以实现清热的效果，而降低温度亦可以抑制炎症，说明两者的关系是并列互促的。所以在使用清热解毒法治疗中风病急性期时，注意辨别其炎症反应及其并发症热毒的表现，方可取得理想疗效。

2.3 中风恢复期和后遗症期与炎症反应

一般情况下中风恢复期和后遗症期病人正气已衰，虽有火热之象但多为阴虚阳亢之“虚火”，症状以自我感觉不适夜晚加重为主。临床上多表现为瘫痪失语、舌质黯淡有瘀点、脉象沉涩、神志不清，躁动不安、虚热内扰、便干便秘。虽然经过治疗热毒得减，脑络得复，但神伤难复。大病初愈，患者多体虚，肝肾阴亏，肝阳上亢，阴虚则燥热，若再次燥热博结痰瘀，恐有热毒再生之患。本期虽热毒毒性减弱，但内热难平，机体无力驱除残留的病理产物，深伏脏腑之内，遇热而发。热毒削弱期是毒损的深化期、迁延期，该期以热毒败坏形体，脏腑器官形质的破坏为主，其危害也不容忽视。邵念方[8]认为在中风病恢复期和后遗症期，热毒的发生发展直接决定有无复发危险，需高度重视临床表征的辨识。疾病后期实验室相关炎症指标的分析也非常关键，虽然此时炎症反应已有效控制，但是脑血管病变有着顽固性和易反复性，致炎因子在很长一段时间持续存在并且损伤脑组织，部分发展成为慢性炎症，慢性炎症红肿热痛不显，但是长期慢性的炎症反应会引起自身免疫系统紊乱，造成自我消耗性反应、器官组织的变性破坏，这与热毒的残留“毒性效应”相关联。李世泽等[26]发现醒脑静能促进脑出血患者苏醒，减少呼吸机相关性肺炎及抑制炎性介质的产生，有效清除致炎因子，明显降低肺部感染发生率。该期是疾病最长的阶段，如何有效防止疾病的恶化和复发应是重中之重。

3 中风病不同阶段调控“热毒”对中风病治疗的意义

清热解毒药不能通治一切炎症，只有当炎症表现出“火毒”证候的时候，二者的作用相似。所以在中风病治疗的过程中，关注热毒证候的动态变化过程，合理运用清热解毒法来达到清除热毒和抗炎的作用，并结合“治未病”理念做到未病先防、已病防变、瘥后防复，进行多维度、多角度、多通路、多靶点的综合干预尤为重要。中风前期要注意辨别困倦感、面色晦暗、食欲情绪睡眠的变化，舌象脉象的变化，四诊合参，加强发病前期热毒的危险因素的综合管理，预防未生之毒，减轻动脉粥样硬化及相关炎症反应的危害因素，从而提升早期预防和风险监测的临床价值。中风急性期则重在及时祛除络脉热毒、抓住抑制白细胞浸润的最佳时间窗，抑制炎症因子过度表达以及引导机体免疫调节，洞悉疾病发展预后，随时做出方案调整，以降低疾病的恶化风险，从而提升综合整体治疗的临床价值。中风恢复期和后遗症期重点在排除蓄积之热毒，控制毒之伴侣，化痰逐瘀，祛除热毒形成的土壤，并有效控制致炎因子的持续存在，避免其继续损伤脑组织并发展成为慢性炎症。

总的来说，热毒是中风病诱发、病情险恶、发展迅速、难以治愈、预后不佳的关键原因，在中风病治疗的过程中，需要关注热毒证候的动态变化，针对中风病复杂的病理生理网络综合研究其发病机制、治疗靶点，贯彻和应用中医药“整体观念”理论，注重对热毒致病网络特性的研究和对西医微观病理机制尤其是炎症反应机制的整体性干预，推动和完善脑卒中防治网络体系的建设。