甲氨蝶呤与类风湿关节炎相关性间质性肺病的关系研究

何姣姣，殷松楼，殷寒秋

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病，目前病因尚未明确，以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现［1］，属于自身免疫炎性疾病。类风湿关节炎相关性间质性肺病（rheumatoid arthroidassociated interstitial lung disease，RA-ILD）是RA早期或进展期关节外的一种常见且严重的并发症，目前发病机制不明确，除了RA的自然病程之外，合并感染等其他因素也可能参与其中。在以高分辨率计算机断层扫描（high resolution computed tomography，HRCT）检查结果为诊断“金标准”的研究中，RA-ILD患病率为19%～56%［2-3］。RA-ILD是RA患者死亡的第二大原因，会导致6.8%～9.8%的RA患者死亡［4-5］。RA-ILD确诊后患者的中位生存期仅有2.6～3.0年［6-7］。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种叶酸合成拮抗剂，能够抑制体液免疫和细胞免疫，是目前治疗RA的首选药物，可提高RA患者的存活率［8］。目前RA的治疗目标是缓解疾病活动度，避免关节结构损伤，改善关节功能，最大限度地提高患者的生活质量［9］。然而，对于RA-ILD患者的治疗目前尚没有达成共识，MTX和其他疗法也没有被推荐用于RA-ILD患者的治疗。

长期以来，MTX一直被怀疑是导致包括间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）在内的肺部疾病的病因［10］，许多风湿科和呼吸科医生不愿在RA-ILD患者中加入或维持使用MTX。但相关研究发现，除了MTX相关性急性或亚急性过敏性肺炎之外，MTX与RA-ILD之间存在的因果关系尚不明确［11］。最近对RA和非RA人群中ILD发病率的研究使人们对MTX的作用产生了怀疑，一些数据甚至表明MTX可能对RA-ILD具有保护作用以及服用MTX的RA患者较不服用者延迟出现ILD［12-14］。一项Meta分析结果显示，与其他缓解病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）和生物制剂相比，接受MTX治疗的RA患者发生呼吸系统疾病的风险略有增加，但可能比既往研究结果低［15］。因此，MTX与RA-ILD之间的关系仍有待阐述。本研究旨在分析MTX与RA-ILD的关系，以期为RA-ILD患者治疗时是否可以选择MTX提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性选取2010年3月至2020年7月在徐州医科大学附属医院风湿免疫科住院的RA患者228例为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）初诊、初治和随访均在徐州医科大学附属医院；（3）至少在初诊及观察结束时进行了HRCT检查（两次HRCT检查间隔时间≥6个月）；（4）符合1987年美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）修订的RA诊断标准［16］。排除标准：（1）合并经临床或实验室检查确诊的其他结缔组织病者；（2）合并其他肺部疾病者，如肺部感染、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘及肺部肿瘤等；（3）伴有尘肺、吸入有机物或肿瘤放化疗引起的ILD者；（4）对本研究所用药物过敏者；（5）伴有肝炎、肝硬化者；（6）天冬氨酸氨基转移酶和/或丙氨酸氨基转移酶超过参考范围上限值的2倍者；（7）伴有严重心脏病或高血压控制不佳者；（8）妊娠期或哺乳期妇女；（9）临床资料不全者。根据患者首诊时是否为RA-ILD将其分为A组（非RA-ILD患者，n=122）和B组（RAILD患者，n=106）。根据患者是否服用MTX，将A组进一步分为A1亚组（不服用MTX，n=30）和A2亚组（服用MTX，n=92），B组进一步分为B1亚组（不服用MTX，n=68）和B2亚组（服用MTX，n=38）。根据患者随访过程中RA-ILD发生情况，将A组患者进一步分为A3亚组（未发生RA-ILD，n=98）和A4亚组〔发生RA-ILD（其中A1亚组8例、A2亚组16例），n=24〕。RA-ILD的诊断参考美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）/欧 洲 呼 吸 学 会（European Respiratory Society，ERS）提出的相关标准［17］。本研究已通过徐州医科大学附属医院伦理委员会审核批准（XYFY2021-KL142）。

1.2 治疗方法 所有患者入院后接受常规治疗，包括减轻关节肿痛、控制炎症、延缓病情进展等。服用MTX的患者所用药物购自上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644，具体用法用量为：7.5～12.5 mg/次（3～5片/次），口服，1次/周，治疗时间范围为6～115个月。

1.3 资料收集 （1）一般资料。收集患者一般资料，包括年龄、性别、吸烟史（吸烟20支/d，烟龄≥1年为有吸烟史）、病程、服用MTX情况、MTX累积服用剂量、MTX服用时间、其他药物评分。为排除其他药物对本研究的影响，本研究组按如下方法进行其他药物评分：①植物药制剂，如白芍总苷、雷公藤总苷等记为1分；②非甾体抗炎药，如艾瑞昔布、美洛昔康、双氧芬酸等记为2分；③皮质类固醇类药物，如醋酸泼尼松、甲泼尼龙等记为3分；④生物靶向制剂，如阿达木单抗注射液、托法替布等记为4分；⑤DMARDs，如羟氯喹、艾拉莫德、来氟米特等记为5分；⑥环磷酰胺记为6分。（2）A组患者随访资料。患者初诊初治后通过门诊复查的方式进行随访，2次随访间隔时间≥6个月，随访内容为HRCT检查结果，即RA-ILD发生情况。（3）B组患者治疗前后ILD病变程度评分。根据HRCT检查结果，用Wells分级评估患者ILD病变程度，0级：正常；Ⅰ级：主要为磨玻璃样混浊；Ⅱ级：混合型（磨玻璃样浑浊和网格状、蜂窝状结构）；Ⅲ级：主要为网格状结构和/或蜂窝状结构［18］。为清晰地显示B组患者服用MTX后的肺部病情变化及方便统计，本研究将ILD病变程度进行量化，0级记为0分、Ⅰ级记为1分、Ⅱ级记为2分、Ⅲ级记为3分。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；A组患者发生RA-ILD的影响因素分析采用多因素Logistic回归分析；以随访时间为横坐标、累积无RA-ILD发生率为纵坐标，使用Kaplan-Meier法绘制A1亚组和A2亚组患者的生存曲线，生存曲线间的比较采用Log-rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 A1亚组与A2亚组患者一般资料比较 A2亚组患者MTX累积服用剂量为（348.0±293.1）mg，MTX服用时间为（36.4±29.6）个月。A1亚组与A2亚组患者年龄、性别、有吸烟史者所占比例、病程、其他药物评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 A1亚组与A2亚组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between A1 subgroup and A2 subgroup

2.2 A1亚组与A2亚组患者生存曲线比较 生存曲线分析结果显示，A1亚组与A2亚组患者累积无RAILD发生率比较，差异无统计学意义（χ2=2.283，P=0.131），见图1。

图1 A1亚组与A2亚组患者的生存曲线Figure 1 Survival curve of patients in subgroup A1 and subgroup A2

2.3 A3亚组与A4亚组患者一般资料比较 A4亚组患者年龄、有吸烟史者所占比例高于A3亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A3亚组与A4亚组患者性别、病程、服用MTX者所占比例、MTX累积服用剂量、MTX服用时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 A3亚组与A4亚组患者一般资料比较Table 2 Comparison of general data between A3 subgroup and A4 subgroup

2.4 A组患者发生RA-ILD影响因素的多因素Logistic回归分析 以表2中P＜0.300的指标（年龄、性别、吸烟史、病程、服用MTX情况、MTX累积服用剂量）为自变量，以A组患者是否发生RA-ILD为因变量（赋值：是=1，否=0），进行多因素Logistic回归分析，结果显示，性别、吸烟史是A组患者发生RA-ILD的独立影响因素（P＜0.05），见表3。

表3 A组患者发生RA-ILD影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of RA-ILD in group A

2.5 B1亚组与B2亚组患者一般资料比较 B2亚组患者MTX累积服用剂量为（219.5±149.8）mg，MTX服用时间为（22.6±15.9）个月。B1亚组与B2亚组患者年龄、性别、有吸烟史者所占比例、病程、其他药物评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 B1亚组与B2亚组患者一般资料比较Table 4 Comparison of general data between B1 subgroup and B2 subgroup

2.6 B1亚组与B2亚组患者治疗前后ILD病变程度评分比较 治疗前，B1亚组与B2亚组患者ILD病变程度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，B2亚组患者ILD病变程度评分低于B1亚组，差异有统计学意义（P＜0.05）。B1亚组患者治疗后ILD病变程度评分与本组治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；B2亚组患者治疗后ILD病变程度评分低于本组治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 B1亚组与B2亚组患者治疗前后ILD病变程度评分比较（±s，分）Table 5 Comparison of ILD lesion degree score between B1 subgroup and B2 subgroup before and after treatment

表5 B1亚组与B2亚组患者治疗前后ILD病变程度评分比较（±s，分）Table 5 Comparison of ILD lesion degree score between B1 subgroup and B2 subgroup before and after treatment

组别 例数 治疗前 治疗后 t配对值 P值B1亚组 68 2.10±0.81 2.21±0.97 0.943 0.349 B2亚组 38 1.89±0.83 1.21±1.14 3.485 0.001 t值 1.254 4.748 P值 0.213 0.001

3 讨论

RA、ILD和MTX三者之间的关系多年来备受关注和争议：RA的常见肺部并发症ILD是继发于RA疾病过程，还是继发于一线药物MTX治疗后目前尚不明确。既往研究表明，服用MTX会增加RA患者ILD发病率，导致病情加重甚至死亡［10-11，19］。但近年国外研究表明，服用MTX的RA患者ILD发病率并未增加［12，14，20-21］。MALAVIYA［22］报道显示，关于MTX导致肺损伤的文献均描述了一种急性或亚急性肺部疾病，具有肺炎的典型临床、影像学和组织病理学特征，与RA-ILD没有相似之处，并且采用肺炎的标准疗法治疗后病情好转。关于“MTX导致RA患者并发ILD”的观点可能与将MTX相关性肺炎混淆为RA-ILD有关［22］，而事实上这是两种完全不同的肺部疾病，彼此没有关系。从2015年起，国外风湿病学专家撰写的评论性文章开始提出这样的观点：没有充足的证据表明MTX导致或恶化RA-ILD［23］。

KIELY等［12］进行的多中心、前瞻性队列研究收集了2 701例RA患者，结果显示，接受MTX治疗的RA患者发生RA-ILD的风险较低〔OR=0.48，95%CI（0.30，0.79），P=0.004〕，并且发生RA-ILD的时间延迟〔OR=0.41，95%CI（0.23，0.75），P=0.004〕，而发病年龄较大、有吸烟史、男性、类风湿结节是RA患者发生RA-ILD的独立危险因素。另一项关于923例初诊时无RA-ILD患者的研究表明，服用MTX与发生RA-ILD之间没有关联［24］。本研究结果显示，性别、吸烟史是A组患者发生RA-ILD的独立影响因素，服用MTX与A组患者发生RA-ILD无关〔OR=0.840，95%CI（0.264，2.674），P=0.768〕，且生存曲线分析结果显示，A1亚组与A2亚组患者累积无RA-ILD发生率比较无统计学差异，这与KIELY等［12］、LI等［24］研究结果相似，但与大多数国内相关研究结果［25-27］不同，原因可能在于临床医师将急性MTX相关性肺炎误诊为RA-ILD，而国内相关研究纳入患者的治疗方案相同，观察时间较短，病例数较少。既往研究显示，较高的RA疾病活动度与关节外表现（包括ILD）的风险增加有关［28］。有研究证实，活动性RA与RA-ILD的发生风险增加有关［29］。

ROJAS-SERRANO等［30］研究表明，RA-ILD患者使用MTX与存活率升高有关，在调整了多个混杂因素后结果不变，这表明MTX对RA-ILD患者肺部是有益的而不是有害的。本研究结果显示，治疗前，B1亚组与B2亚组患者ILD病变程度评分比较无统计学差异；治疗后，B2亚组患者ILD病变程度评分低于B1亚组；B1亚组患者治疗后ILD病变程度评分与本组治疗前比较无统计学差异；B2亚组患者治疗后ILD病变程度评分低于本组治疗前；提示服用MTX的RA-ILD患者ILD病变程度较不服用MTX者改善明显。MTX对RAILD具有改善作用，可能是由于不同的抗炎机制所致：MTX对肺的直接免疫抑制作用；MTX使RA相关的全身炎症减少的间接作用［14］。

综上所述，男性、有吸烟史是RA患者发生RAILD的危险因素，而服用MTX与RA患者发生RA-ILD无关，但MTX可减轻RA-ILD患者ILD病变程度。虽然服用MTX后RA-ILD患者ILD病变程度有所改善，但对于RA-ILD患者来说，哪种药物是最好的治疗方法还有待临床试验进一步探索。此外，本研究尚存在一定局限性：（1）本研究是回顾性研究，无法控制患者的治疗方案，无法排除其他药物对本研究结果的影响，无法做到服药的统一性。（2）本研究患者整体上年龄偏小（平均年龄＜60岁），这可能对研究结果有一定影响。（3）纳入的RA患者没有通过全面的肺功能测试，可能低估了所有患者肺部疾病的发病率。因此，本研究结论仍需要大样本量、前瞻性、多中心研究进一步验证。

作者贡献：何姣姣、殷寒秋进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析；何姣姣、殷松楼、殷寒秋进行数据收集、整理、分析，结果分析与解释；何姣姣撰写及修订论文；殷寒秋负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。