26例卡瑞利珠单抗致药物不良反应报告分析

景天闯，张 丹，米婷婷，刘 越，赵得堡，杜云辉，魏简汇，万里新*

(1 南阳市中心医院，南阳 473000；2 南阳市食品药品检验所，南阳 473000)

4种国产程序性死亡受体1(programmed cell death 1，PD-1)抑制剂目前均已纳入2020年医保目录，药品价格平均降幅超过80%，这意味着将有更多的肿瘤患者用上最新的PD-1抑制剂。患者在经济负担得到减轻的同时，也可获得较好的生存获益。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种人源化单克隆抗体，通过与PD-1结合，阻断PD-1与程序性死亡受体配体1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)的结合，从而激活T细胞，发挥抗肿瘤效应[1]。作为国内唯一获批四大适应症——肺癌、肝癌、食管癌及经典型霍奇金淋巴瘤的PD-1单抗，卡瑞利珠单抗引起的免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)在国内外多为个案报道。本文对2020年1月～2020年12月期间由河南省医疗机构上报国家药品监督管理局药品评价中心的卡瑞利珠单抗相关药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)报告进行统计分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在河南省ADR数据库中，收集2020年1月～2020年12月期间由河南省医疗机构上报国家药品监督管理局药品评价中心的所有卡瑞利珠单抗相关ADR报告，共计26例，均纳入分析。

1.2 研究方法

应用Excel 2016软件对收集的26例患者信息从性别、年龄、原患疾病、联合用药、ADR症状、处理与转归等几方面进行分类整理与统计分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布情况

26例ADR报告中，男性18例(69.23%)，女性8例(30.77%)；年龄最小者47岁，最大者82岁，60岁以上的患者16例(61.54%)。见表1。

表1 卡瑞利珠单抗致ADR患者的年龄与性别分布 n(%)

2.2 原患疾病情况

26例ADR报告中，原患疾病主要为肺癌(7例，26.92%)、食管癌(6例，23.07%)及肝癌(4例，15.38%)。见表2。

2.3 联合用药情况

26例ADR报告中，明确联合用药的共计8例(30.77%)。卡瑞利珠单抗联合用药中使用阿帕替尼最多，包括2例卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(25.00%)、1例卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和阿帕替尼(12.50%)。见表3。

表3 卡瑞利珠单抗联合用药情况

2.4 卡瑞利珠单抗致ADR累及系统/器官及主要临床表现

26例ADR报告中，卡瑞利珠单抗所致不良反应累及多个系统/器官，主要涉及皮肤及其附件、全身系统、呼吸系统、运动系统等。其中，皮肤及其附件的ADR最多(17例次，37.78%)，有9例次(20.00%)出现反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)；全身性反应次之(7例次，15.55%)。见表4。

表4 卡瑞利珠单抗致ADR累及系统/器官及主要临床表现

2.5 ADR关联性评价

参照国家药品不良反应中心药物不良反应关联性评价标准，对26例ADR与卡瑞利珠单抗相关性进行评价。关联性评价结果为肯定1例(3.85%)，很可能19例(73.08%)，可能6例(23.07%)。

2.6 ADR的发生时间、处理及转归

全身性反应如寒战、高热多发生在输注过程中或输注结束后半小时内；RCCEP发生时间多在用药后13～73天；皮疹、丘疹、荨麻疹多发生在用药结束后4天内；免疫相关性肺炎发生在用药后67天；肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退的出现时间较晚，分别发生在用药后120天和150天。

大多数ADR经对症处理或停药后好转；免疫相关性肺炎、肌炎、肾上腺皮质功能减退采用甲泼尼龙或泼尼松治疗及对症处理后好转；甲状腺功能减退给予补充左甲状腺素钠后好转。ADR转归方面，治愈2例次，好转24例次，未好转3例次，不详2例次。见表5。

表5 卡瑞利珠单抗致ADR的处理及转归

(续表)

3 讨论

卡瑞利珠单抗于2019年5月在国内正式上市，目前已获批用于晚期肺癌、肝癌、食管癌及经典型霍奇金淋巴瘤的临床治疗。本研究中存在超适应症用药8例(30.77%)，分别用于喉癌、胆囊癌、阴道黑色素瘤、宫颈癌、胃癌、直肠癌等，超说明书用药可能存在潜在获益小、发生ADR风险大、患者经济负担重等问题[2]，因此建议临床医师严格按照说明书批准的适应症用药，避免超说明书用药。

26例ADR报告中，男性18例，占69.23%。男性ADR发生率明显高于女性，RCCEP也以男性患者多见，具体原因尚不明确。

ADR累及多个系统/器官，以皮肤及其附件最为常见，其中RCCEP发生率最高，与文献报道一致[3]。RCCEP以真皮层毛细血管增多和毛细血管内皮细胞增生为病理学特征，是主要发生于皮肤的irAEs之一。卡瑞利珠单抗引起的RCCEP大多为 1～2 级，症状较轻，呈自限性，停药后可自行消失；少数患者症状比较严重，呈泛发性，可破溃出血乃至危及生命[4]，临床医师应及时采用纱布保护、局部压迫止血、激光或手术切除治疗甚至永久停药等处理措施，继发感染时应及时给予抗感染治疗[5]。RCCEP的发生与卡瑞利珠单抗的剂量大小无关[6]，其机制尚不明确。有研究认为可能是卡瑞利珠单抗阻断PD-1/PD-L1通路，激活免疫应答进而破坏了血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)在体内的动态平衡，导致VEGF-A释放增加，刺激皮肤毛细血管内皮细胞发生RCCEP[7]。此外，有研究表明，卡瑞利珠单抗引起的RCCEP与患者疗效呈正相关，发生RCCEP患者的总生存期(overall survival，OS)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)、客观缓解率(objective response rate，ORR)均显著优于无RCCEP患者[4,8-9]，提示RCCEP有可能成为卡瑞利珠单抗疗效预测的生物标志。

卡瑞利珠单抗致ADR的临床表现中，严重不良反应15例，占57.69%，主要表现为严重的RCCEP、免疫相关性肺炎、肌炎、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、严重的皮疹、低钾血症、蛋白尿、心慌、胸闷、寒战、高热、气喘、骨髓抑制等。针对卡瑞利珠单抗所致免疫相关性肺炎、肝炎、腹泻、结肠炎、肾炎、内分泌疾病等ADR，临床医师在用药期间应加强对患者irAEs的监测，一旦发现及时停药，给予对症支持和糖皮质激素治疗直至缓解，并根据严重程度考虑是否永久停药[10-11]。

卡瑞利珠单抗联合用药的ADR报告中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼最多(2例，25.00%)，均无RCCEP发生。有文献报道二者联合用药治疗时，RCCEP发生率显著下降，这可能与阿帕替尼阻断VEGF-VEGFR信号通路、抑制皮肤毛细血管内皮细胞过度增殖有关[12]。本研究还发现，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和培美曲塞的ADR报告中显示患者仍发生了RCCEP，这可能与培美曲塞干扰叶酸代谢、影响S期细胞代谢、引起间接的免疫反应有关[13]。

卡瑞利珠单抗所致寒战、高热等全身性反应大多发生在输注过程中或输注结束后半小时内，临床医护人员应密切监测输液反应，控制滴速，必要时立即给予糖皮质激素、肾上腺素对症支持治疗。RCCEP大多发生在首次用药后2～4周，随着用药频次的增加而逐渐增大、增多，部分RCCEP可在用药期间自行消退，大多数在停药后2个月内消退。临床医师在鉴别卡瑞利珠单抗引起的RCCEP时，应注意和皮肤血管瘤进行区别，及时告知患者RCCEP的病理特点。药品说明书显示卡瑞利珠单抗导致免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全发生的中位时间分别为1.7个月、2.8个月、4.6个月；本研究纳入分析的ADR报告中，免疫相关性肺炎、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退分别发生在用药后67天、150天、120天，与说明书基本一致。26例ADR报告中，大多数ADR转归较好，无致死ADR。

综上，选择卡瑞利珠单抗治疗时，临床医师应严格按照说明书批准的适应症用药，加强对其ADR的认识；用药期间应密切监测患者潜在不良反应，尤其是RCCEP及其相关irAEs；一旦发现及时干预，保障患者用药安全。