胎儿宫内发育迟缓对动物肠道功能的影响及其营养调控策略

白光一 邹田德 谌 俊 游金明

(江西农业大学，江西省动物营养重点实验室，江西省优质安全畜禽生产产教融合重点创新中心，南昌 330045)

胎儿宫内发育迟缓(IUGR)是指哺乳动物的胎儿出生体重较轻，组织器官的重量、形态和功能均受到不同程度影响的现象[1]，通常以新生儿体重低于平均体重的2个标准差作为IUGR的判定标准[2]。胎儿阶段是器官发育成熟及个体形成的关键时期，而器官发育受限增加了新生儿患慢性代谢疾病的风险。IUGR是妊娠期常见的并发症之一，主要发生在多胎生哺乳动物中，对新生动物的生长发育、组织形成和肠道健康等都有负面影响。遗传因素、环境因素、母体营养不良、胎盘功能不足以及胎儿氧合能力减弱等都会导致IUGR动物的出现[3]。目前，IUGR在围产期和断奶前的高发病率和死亡率仍然是人类健康和动物生产所面临的主要问题。

IUGR动物往往伴随着肠道功能紊乱，而肠道是动物机体营养物质消化吸收的主要器官，肠道环境稳定是肠道发挥正常功能的基础。在动物养殖过程中，IUGR降低动物生长性能、肉品质、饲料利用率等，大都与肠道功能受损以及营养物质利用效率下降有关。有研究表明，IUGR能改变肠道微生物种群以及哺乳和断奶期间的多个生物化学反应过程[4]。由此可见，IUGR引起的动物肠道损伤是机体代谢性疾病发生的原因之一。因此，采取有效的营养调控措施来减缓肠道损伤并维持肠道稳态就显得格外重要。一方面，可以改善母畜营养物质需要量，通过母体效应调控IUGR后代肠道健康；另一方面，可添加营养补充剂，通过营养手段维持IUGR个体肠道稳态。近年来，氨基酸、植物提取物、益生菌等作为安全、高效、无残留的肠道功能调节剂受到人们广泛关注。本文就IUGR对动物肠道功能的影响和机理以及营养调控策略进行综述，为深入研究IUGR影响肠道功能的作用机制提供参考，对改善IUGR动物肠道结构和功能的完整性及生长发育具有重要意义。

1 IUGR对肠道功能的影响及其机理

1.1 IUGR对肠道形态的影响

肠道既是营养物质消化、吸收和新陈代谢的重要场所，又是抵御外来病原体的防御屏障，肠道健康对人类健康和动物生产至关重要。小肠绒毛上皮细胞将消化道中的氨基酸、葡萄糖、无机盐等吸收进入血液，而肠道绒毛形态与营养物质的吸收效率息息相关，因此肠道的完整性是反映动物肠道健康状况的主要指标之一[5]。大量肠道形态学结果表明，IUGR降低哺乳仔猪和生长猪小肠绒毛高度(VH)，增加隐窝深度(CD)，降低VH/CD值以及绒毛表面积(VSA)，使绒毛呈现锯齿状并使VH变短，降低小肠对营养物质的吸收效率，损伤猪肠道形态，并且这种现象至少会持续至生长阶段[6-8]。Ferenc等[9]研究发现，IUGR抑制新生仔猪肠道绒毛顶端细胞凋亡，增加隐窝区域细胞凋亡，降低肠黏膜中己糖激酶1(HK1)、组蛋白、前层蛋白A/C等黏膜蛋白的表达，提高肠道组织中70 ku热休克蛋白9(HSPA9)和70 ku热休克蛋白5(HSPA5)等凋亡标志物的表达。因此，调节肠黏膜的成熟速度能有效提高营养物质的利用率。此外，IUGR降低仔猪肠道消化酶和糖化酶活性以及葡萄糖转运体含量，下调营养物质相关转运蛋白mRNA表达量，降低肠道消化功能和养分转运能力，导致断奶仔猪肠道发育受损[10]。

黏膜细胞能量供给不足导致肠细胞内源性“饥饿”，不能维持正常的细胞更新以及修复组织损伤，这是小肠绒毛结构发生变化的主要原因之一。研究发现，IUGR能诱导肠细胞代谢紊乱，使线粒体生物合成功能受损[11]。黄强等[12]研究发现，IUGR降低仔猪空肠Na+/K+-ATP酶活性，下调钠-葡萄糖协同转运蛋白1(SGLT1)和腺苷酸活化蛋白激酶α1(AMPKα1)mRNA表达量，显著降低空肠ATP含量、丙酮酸激酶(PK)和线粒体苹果酸脱氢酶(mMDH)活性，显著下调哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)mRNA表达量，这些结果表明IUGR能降低小肠对葡萄糖的转运和吸收能力，减弱肠道吸收功能，导致空肠细胞能量代谢紊乱。此外，出生后生长迟缓(PGR)能降低仔猪肠道与ATP合成有关的酶的活性以及沉默信息调节因子1(SIRT1)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(PGC-1α)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的蛋白丰度[13]，这暗示了线粒体功能紊乱以及肠黏膜能量状态异常可能是PGR仔猪发生的原因之一。以上研究结果显示，IUGR改变了动物的肠道形态结构，使得营养物质与肠道绒毛的接触面积减小，从而降低肠道吸收营养物质的能力，导致肠道能量代谢紊乱。

1.2 IUGR对肠道抗氧化功能的影响

在畜牧生产中，IUGR动物氧化应激的增加导致动物生长缓慢，破坏机体酶和非酶抗氧化系统，致使氧自由基清除障碍，损害健康，这是导致IUGR动物肠道损伤的重要因素之一[14]。有文献报道，IUGR显著升高90日龄生长育肥猪空肠黏膜丙二醛(MDA)含量，显著降低空肠、回肠黏膜总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性，以及空肠和回肠黏膜超氧化物歧化酶2(SOD2)与空肠黏膜超氧化物歧化酶1(SOD1)基因表达量[6]。这一研究结果显示，IUGR对生长育肥猪肠道细胞抗氧化防御系统的稳定、维持氧化平衡有负面影响。此外，Su等[15]研究发现，IUGR显著升高断奶仔猪空肠和回肠黏膜MDA含量，而还原型/氧化型谷胱甘肽比例(GSH/GSSG)明显下降，因此，增加肠道非酶促抗氧化物质的含量可以有效改善肠道的非酶促抗氧化能力。另外，Huang等[16]研究发现，IUGR增加仔猪空肠黏膜与D2多巴胺受体结合、细胞内蛋白质转运和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)易位有关的膜蛋白的相对丰度，降低与氧化应激反应相关的蛋白的表达量。因此，可以通过调节与氧化应激反应相关的蛋白和基因的表达，缓解氧化损伤。此外，Huang等[17]研究发现，IUGR明显降低早期断奶仔猪空肠黏膜DNA含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、总抗氧化能力(T-AOC)，损害肠道抗氧化系统。这表明IUGR打破了仔猪肠道氧化和抗氧化平衡状态，降低了肠道内抗氧化酶活性以及清除自由基的能力，使肠道抗氧化能力下降，加剧了肠道氧化应激反应，但与之相关信号通路的关系还有待进一步明确。

1.3 IUGR对肠道免疫功能的影响

肠道免疫屏障可以阻止肠道内有害物质的侵袭，保护机体组织、器官和血液循环免受损害。Zhang等[18]研究发现，IUGR提高回肠中38种促炎细胞因子的含量，降低回肠中黏蛋白2(Muc2)的含量和杯状细胞(GC)的密度，抑制Muc2合成以及GC分化，加重仔猪回肠的炎症反应，损害上皮细胞的先天免疫和化学屏障功能。IUGR减少小鼠回肠中GC和潘氏细胞(Paneth cell)数量以及潘氏细胞特异性mRNA含量，表明IUGR改变了小鼠回肠上皮表面的成分和分泌产物，使细胞增殖减弱，阻碍回肠发育[19]。黄强等[20]研究发现，IUGR降低35日龄仔猪空肠和回肠黏膜上皮内GC和淋巴细胞(IEL)等免疫细胞的数量，升高回肠中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量，降低白细胞介素-10(IL-10)的含量及其基因表达量，对肠道免疫功能造成了一定的损伤。IUGR能刺激炎症反应的发生，产生促炎细胞因子，并导致GC凋亡[21]，证明了IUGR在肠黏膜中能引起GC密度的显著降低。另外，PGR下调与葡萄糖、脂肪、蛋白质、矿物质和维生素代谢、氧化还原酶活性和黏膜屏障功能有关的基因表达，损伤小肠结构，增加空肠黏膜胰岛素抵抗(IR)和炎症反应，降低机体营养代谢和免疫应答[22]。此外，热休克蛋白70(HSP70)有助于在正常条件下保持细胞的完整性，防止和修复由各种应激引起的细胞和器官损伤。IUGR可诱导新生仔猪肠道黏膜HSP70基因和蛋白的表达，以抵抗IUGR带来的负面影响，但过度表达的HSP70可能损伤核因子-κB(NF-κB)信号通路，从而降低肠道免疫细胞增殖和细胞因子分泌的功能；此外，过度表达的HSP70可能促进叉头框O3a(FoxO3a)基因表达，而高水平的FoxO3a基因可促进肠上皮细胞凋亡，从而损伤肠道黏膜免疫功能和肠道消化吸收功能[23]。同时，IUGR会降低新生儿的T淋巴细胞数量，损害细胞免疫功能。Dong等[24]研究发现，IUGR降低仔猪血液T辅助细胞/T抑制细胞(CD4/CD8)的比值以及肠系膜淋巴结(MLN)中CD8含量，下调空肠和回肠中CD4、CD8和主要组织相容性复合物-Ⅱ类(MHC-Ⅱ)基因表达，揭示IUGR新生仔猪肠道黏膜免疫功能受损与T淋巴细胞亚群失衡有关。还有研究发现，IUGR降低新生仔猪肠道细胞因子如TNF-α和干扰素-γ(IFN-γ)mRNA表达量，激活仔猪炎症细胞，使肠道内细胞因子分泌紊乱，引发肠道炎症，严重损害新生仔猪小肠的黏膜免疫功能[25]。所以，IUGR通过上调或促进多种炎症信号途径和分子，促进TNF-α直接激活细胞外信号相关激酶和NF-κB等炎症基因表达和蛋白分泌的相关炎症因子。同时，IUGR增加了动物肠道的通透性，通过降低肠道消化酶活性及损伤肠道形态结构来减弱动物的肠道免疫屏障功能[26]，但对Toll样受体(TLR)-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等相关信号通路的影响还需进一步研究。

1.4 IUGR对肠道微生物区系结构和功能的影响

肠道微生物群落的定植是不断变化的，而出生体重与肠道微生物区系的定植紧密相关，不同的生长阶段表现出不同的生长规律[27]。有文献报道，IUGR改变出生12 h仔猪肠道微生物区系的结构，导致属水平上的肠道微生物种群发生显著变化[28]。Gaukroger等[29]研究发现，低出生重显著降低第21天仔猪瘤胃球菌科UCG-005(Ruminococcaceae UCG-005)的丰度，显著增加第32天仔猪瘤胃球菌科UCG-014(Ruminococcaceae UCG-014)的丰度，这说明肠道微生物群落的定植存在时间特异性。此外，IUGR易使新生儿肠道菌群紊乱，而肠道菌群的失衡又与成年后代谢性疾病的发生有关。Wang等[30]通过控制妊娠晚期母鼠的饮食发现，出生后加速生长导致低出生体重幼鼠肠道中与肥胖相关的粪便细菌数量增加，并抑制肠道微生物群落的发酵活性，导致成年后易发生过度肥胖以及糖耐量异常。Xiong等[31]研究发现，IUGR生长育肥猪表现出较高的微生物α多样性，并且肠道微生物区系中的基因存在显著差异化表达。Zhang等[32]研究发现，IUGR通过改变新生仔猪空肠和回肠中微生物多样性以及降低与微生物群落相关的能量代谢，导致机体能量代谢紊乱。还有研究显示，低出生重降低仔猪哺乳期和断奶期间肠道有益菌群的比例，显著影响参与脂肪酸代谢的粪便代谢物、氨基酸代谢以及胆汁酸生物合成[27]，这表明低出生重不仅影响肠道菌群的种类，还对代谢状态的改变产生直接的影响。Li等[33]研究表明，低出生重通过降低仔猪肠道短链脂肪酸产生菌的比例、唾液乳杆菌(L.salivarius)和淀粉菌(L.amylovorus)数量以及总短链脂肪酸、乙酸、戊酸盐、丙酸盐等微生物代谢途径改变微生物区系功能。另外，D’Inca等[34]研究发现，IUGR显著增加2日龄仔猪回肠和结肠黏膜黏附细菌数量，使DNA/RNA聚合酶(POLR)、锌指蛋白(ZNF)、溶质载体(SLC)和烯醇化酶家族基因的产生差异表达，并且显著降低仔猪回肠组织中与增殖相关基因如增殖细胞核抗原(PCNA)和凋亡相关基因如BCL2关联X蛋白(BAX)和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)基因的表达，这表明IUGR不仅制约着肠道微生物的定植，还对肠黏膜细胞的合成能力有着直接的影响。综上所述，IUGR是通过差异丰富的微生物基因参与氨基酸代谢和能量代谢等多种代谢途径，对肠道的细菌群落、微生物区系功能、微生物代谢和基因功能产生影响。此外，肠道细菌与防御系统和细胞死亡等生物学过程相关基因的表达有关，并且紊乱的肠道微生物打破了早期肠道细胞的增殖-凋亡动态平衡，诱导肠道生长损伤，严重制约了肠道微生物区系在新生儿肠道发育中的关键作用。虽然IUGR改变肠道微生物区系的结构和功能导致肠道损伤已被大量报道，但是肠道损伤是如何影响肠道微生物的定植还需进一步探明。

2 改善IUGR动物肠道功能的营养调控措施

2.1 植物提取物

植物提取物可以分为植物多酚类、挥发油类、植物多糖类、有机酸类、皂苷类等，具有安全、高效、绿色、无毒性残留等优点，可作为饲料添加剂应用于动物生产中[35]。姜黄素是从姜科植物的根茎中提取到的一种天然酚类化合物，具有多种生理功能，能够缓解肠道功能损伤、自身免疫以及炎症反应。研究发现，在饲粮中添加400 mg/kg姜黄素明显升高了IUGR断奶仔猪小肠绒毛长度和肠道二糖酶活性、回肠黏膜胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的含量及其mRNA表达量[36]。这一研究结果表明，姜黄素能改善IUGR仔猪的肠道组织受损状态以及消化吸收功能，促进肠道生长发育。Zhang等[37]发现，与IUGR组相比，饲粮中添加姜黄素增强了仔猪左后腿肌肉(股二头肌)中醌氧化还原酶1(NQO1)的活性以及核因子E2相关因子2(Nrf2)、NQO1、谷氨酰胺转移酶1(GGT1)、血红素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽S转移酶(GST)和过氧化氢酶(CAT)mRNA的表达。此外，还有学者指出，饲粮中添加200 mg/kg姜黄素通过Nrf2-Kelch样ECH关联蛋白1(Keap1)途径减轻IUGR生长猪空肠损伤[38]。因此，姜黄素对于改善IUGR生长猪的肠道损伤具有重要调控作用。黄芪多糖是从豆科植物黄芪的根茎中提取到的水溶性杂多糖，可作为免疫促进剂或调节剂，同时具有抗应激、抗氧化等生理功能。研究发现，饲粮中添加800 mg/kg黄芪多糖可能通过刺激TLR4-髓样分化因子(MyD88)依赖的信号通路中的关键节点，包括TLR4、MyD88和NF-κB，来减轻脂多糖(LPS)引起的肝功能障碍和免疫应激，增强紧密连接蛋白的表达，从而影响细胞下游信号通路的激活，提高肠道屏障功能[39]。因此，黄芪多糖通过参与调节体内信号转导途径，激活、抑制、上调或下调多种信号分子，改善机体的抗氧化状态，从而修复肝功能异常。由此看来，植物多糖可以减轻肠道应激，促进仔猪健康生长，并在一定程度上减轻抗生素引起的药物残留，在动物生产中具有广泛的应用前景。青蒿素是从黄花蒿中提取的一种萜类化合物，具有抗炎、抗疟、抗氧化和免疫调节等生物学活性。有研究显示，饲粮中添加80 mg/kg青蒿素可提高IUGR断奶仔猪肠道消化酶(小肠淀粉酶和胰蛋白酶以及空肠乳糖酶、麦芽糖酶和碱性磷酸酶)活性、葡萄糖转运体含量以及营养物质转运体mRNA的表达量，从而提高IUGR断奶仔猪小肠的消化和转运功能[10]。有学者发现，饲粮添加20 mg/kg双氢青蒿素能减轻IUGR断奶仔猪肝脏氧化损伤[40]，这表明双氢青蒿素通过调控活性氧(ROS)介导的Nrf2-抗氧化反应元件(ARE)信号通路提高抗氧化酶活性和基因的表达，减轻氧化损伤带来的危害。但是双氢青蒿素在肠道中其他功能的研究还未见报道，在肠道中的作用机理还需要进一步探明。肉桂醛(CA)是肉桂精油中一种重要的风味物质，具有多种生物学功能。体外研究发现，在猪小肠上皮细胞中添加25 μmol/L CA可通过调节肠上皮细胞中紧密连接蛋白封闭蛋白(Claudin)-1和Claudin-3的分布，提高肠上皮细胞中氨基酸转运蛋白L型氨基酸转运体2(LAT2)的蛋白丰度[41]。这一结果显示，CA增强了肠上皮细胞对氨基酸的转运和吸收，改善了肠黏膜屏障功能。白藜芦醇(RSV)作为一种植物抗毒素，具有抗氧化功能，可通过调节Nrf2信号通路保护猪小肠上皮细胞株(IPEC-J2)免受由霉菌毒素引起的细胞内ROS含量的升高和细胞损伤，改善氧化应激[42]。研究还表明，天然酚类化合物(如RSV)具有抗菌活性，可抑制粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)的生长[43]。虽然RSV在断奶仔猪和IUGR仔猪肝脏中的调控作用已有报道，但对IUGR动物肠道功能的影响还鲜有研究。另外，Wang等[44]研究发现，饲粮中添加0.5%复合功能生物活性物质(包括当归水提取物、女贞子、龙胆提取物和黑胡椒)可通过降低生长迟缓仔猪血清碱性磷酸酶活性和MDA含量以及提高血清中氨基酸含量、抗氧化酶活性以及细胞因子含量，提高生长迟缓仔猪的血清抗氧化能力和免疫力，是一种安全、绿色、有效的生长调节剂。因此，植物提取物具有较强的抗氧化和抗炎症作用，主要是通过减少炎症因子含量、提高抗氧化酶活性、抑制ROS的产生或保护抗氧化等方式实现的。

2.2 益生菌

益生菌是一类食入后对宿主有益的活性微生物，包括乳杆菌类、双歧杆菌类和革兰氏阳性球菌。有研究表明，枯草芽孢杆菌通过免疫调节、竞争性排斥肠道病原体以及分泌抑制有害细菌生长的抗菌化合物等调控机制治疗腹泻和炎症等肠道疾病[45]。Li等[8]研究发现，解淀粉芽孢杆菌(Bacillusamyloliquefaciens)可以改善IUGR仔猪肠道绒毛形态及炎症状态，减少肠道细胞凋亡，降低消化系统中大肠杆菌的数量，增加乳酸杆菌和双歧杆菌的数量，其调节炎症状态的潜在机制可能与菌群表面活性物质的释放有关。同样，在奶粉中添加枯草芽孢杆菌PB6能增加IUGR哺乳仔猪肠道绒毛高度和消化酶活性，通过上调紧密连接蛋白闭锁小带蛋白(ZO)-1、Claudin-1蛋白及其基因表达修复肠黏膜的完整性，从而改善IUGR导致的仔猪肠道消化功能和屏障功能障碍[46]。此外，在低出生重婴儿膳食配方中添加乳酸双岐杆菌，可改变肠道菌群的富集状态以及脂肪酸、氨基酸等代谢途径，表明益生菌会影响低出生重婴儿肠道菌群的组成、稳定性和功能[47]。Li等[48]研究发现，益生菌显著提高了极低出生体重婴儿肠道厚壁菌门(Firmicutes)、链球菌科(Streptococcidae)和乳杆菌科(Lactobacilliaceae)的丰度，降低变形菌门(Proteobacteria)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的丰度。丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)能加速粪便微生物群组成和浓度的转移，促进潜在益生菌的定植，从而调节宿主代谢，促进肠道发育[49]。然而，也有学者指出，在断奶仔猪饲粮中添加1 250×108CFU/kg的丁酸梭菌对肠道微生物区系的丰度没有产生显著影响[50]。有研究发现，饲粮中添加108CFU/kg丁酸梭菌ZJU-F1在一定程度上维持了断奶仔猪肠上皮屏障的完整性，同时，体外试验发现丁酸梭菌ZJU-F1会促进肠道屏障功能和免疫应答，改善肠功能[51]，其主要机制是通过增强TLR-2-MyD88-NF-κB信号转导实现的。大量证据表明，益生菌在调节生长性能、免疫反应和肠道健康方面发挥着重要作用[52-53]。因此，益生菌在宿主上作用的一般机理主要有：1)增加有利于消化和吸收营养物质的酶的产生；2)改善肠上皮细胞的形态，增强免疫反应；3)增加肠道中有益微生物的数量，促进肠上皮细胞的屏障功能，并抑制病原体和毒素与肠上皮细胞的黏附。

2.3 叶酸、核苷酸

叶酸是一种水溶性维生素，在一碳代谢中起着重要作用，对DNA的合成至关重要。研究发现，母体添加30 mg/kg叶酸会促进IUGR仔猪空肠段凋亡相关基因[如甲基转移酶-1(DNMT-1)、B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)]的表达[54]，肠道发育受损的机制可能是IUGR抑制细胞凋亡相关的基因表达，而叶酸可以打破这一限制。此外，饲粮中添加5 mg/kg叶酸能提高IUGR仔猪能量代谢关键基因的表达以及DNA甲基化状态的变化，可缓解由IUGR引起的仔猪能量代谢异常[55]。核苷酸是一类重要的生物活性物质，在几乎所有的生化过程中都发挥着重要作用，如传递化学能、生物合成途径和辅酶成分。Che等[56]研究发现，每100 kg代乳粉中添加740.9 g核苷酸可在一定程度上增加IUGR仔猪小肠对营养物质的利用率，其机制主要是通过提高D-木糖和肠道靶向寡肽转运体1(PepT1)基因表达，提高小肠的消化吸收效率。近年来，母体效应成为了研究的热点，而叶酸和核苷酸都对DNA的合成至关重要，在遗传和营养调控方面具有重要作用。此外，可以在母体饲粮中添加叶酸、胆碱、维生素B6等甲基供体微量营养素，通过调控母体营养，改善新生儿代谢异常的状况，如IR、IUGR等，为母体营养调控的研究指明了方向。

2.4 油脂类

亚麻籽油(FO)富含α-亚麻酸，可以改善肠道炎症、微生物区系组成和免疫功能[57-58]。Che等[59]研究发现，IUGR仔猪饲喂含4%左右FO的饲粮能降低肠道炎症基因(如MyD88、NF-κB、TNF-α)的表达以及病原菌丰度，增加紧密连接蛋白Claudin-1和ZO-1基因的表达、黏膜中n-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)含量和结肠中放线杆菌门、蓝藻属和双歧杆菌的丰度，表明FO能够通过TLR-4-MyD88-NF-κB信号通路参与炎症反应来改善IUGR仔猪的肠道功能和免疫力，这也与肠道微生物群和黏膜脂肪酸组成的变化有关。这一结果表明，FO可作为治疗免疫性疾病和机体炎症的重要靶点。FO靶向传输多种信号激酶和磷酸酶，从而影响免疫和炎症。然而，FO作为潜在的消炎治疗剂对于细胞内具体的作用靶点仍需要进一步的研究。三丁酸甘油酯(TB)是丁酸和甘油的酯化产物，可在动物肠道内分解为丁酸和甘油，维持肠道发育、参与机体免疫调节等。研究发现，饲粮中添加0.1% TB缓解了IUGR对免疫器官和小肠发育损伤，改善肠绒毛形态，增加肠绒毛表面积，升高回肠免疫球蛋白G(IgG)和G蛋白偶联受体(GPCRs)含量及IgG和GPCR基因表达量[7]，从而促进IUGR仔猪的肠道发育和免疫屏障功能，其机制主要是通过激活蛋白偶联受体41(GPR41)的表达和提高黏膜免疫球蛋白的含量实现的。另外，TB还可作为抗生素的替代品改善仔猪的肠道形态和免疫力，提升仔猪肠道的健康水平[60]。然而，TB在动物营养中的应用研究还有待进一步加强，TB在不同动物不同部位的最适添加量、添加方式及与其他营养素搭配的研究相对缺乏。TB不仅可为动物疾病的预防提供新思路，而且在抗生素替代方面有极大的应用价值，应用前景十分广阔。中链甘油三酯(MCT)是甘油与6～12个碳的脂肪酸酯化而成的，由于其独特的胃肠道吸收和转运过程，具有多种生理优势[61]。有研究证实，MCT可提高IUGR断奶仔猪空肠中麦芽糖酶的活性和三磷酸腺苷(ATP)的含量，缓解由IUGR引起的血浆双糖含量和空肠蔗糖酶活性下降，升高与能量代谢相关的酶的活性及其转录水平[62]。虽然导致肠道损伤的形态学和分子机制尚不完全清楚，但可能与IUGR引起的肠道能量状态不佳有关。目前来看，针对肠道能量供应的营养干预可能是为IUGR仔猪肠道能量代谢提供代谢底物的有效手段，对减轻IUGR仔猪肠道损伤有积极作用。

2.5 氨基酸类

近年来，膳食氨基酸在维持肠道健康和预防肠道疾病方面的临床应用已成为研究热点。氨基酸及其代谢产物是细胞信号转导、基因表达和蛋白质翻译后修饰的调节者，尤其是在肠道中。蛋氨酸属于含硫氨基酸，是合成半胱氨酸的主要组成部分，在促进蛋白质代谢、提供活性甲基、调节机体免疫功能等方面具有重要作用[63]。苏伟鹏等[64]研究发现，饲粮中添加蛋氨酸可在一定程度上促进IUGR生长猪肠道后段黏膜发育以及改善肠道抗氧化功能，减轻IUGR生长猪肠道脂质过氧化程度，缓解IUGR生长猪肠道发育不良以及肠道功能紊乱，这可能是半胱氨酸通过调节机体氧化还原状态促进肠上皮细胞增殖实现的。另外，饲粮添加5.2 g/kg蛋氨酸可以提高IUGR仔猪空肠中的还原性谷胱甘肽(GSH)含量和GSH/GSSG[65]。因此，蛋氨酸调控抗氧化的潜在机制有2个可能的过程：首先，各种ROS很容易与蛋白质中的蛋氨酸残基反应生成蛋氨酸亚砜，减少GSH的消耗；其次，蛋氨酸为半胱氨酸的合成提供硫，并可能提高GSH氧化还原循环的效率，这可能是IUGR仔猪空肠氧化应激减弱的原因。亮氨酸既是机体内的必需氨基酸，又是功能性氨基酸，可作为食品添加剂使用。有研究报道，饲粮添加0.35%L-亮氨酸可显著抑制NF-κB基因的表达，降低肠道TNF-α等促炎细胞因子基因的表达水平，提高IL-10等抗炎细胞因子的基因表达水平[12]，从而缓解肠道炎症反应，但具体的作用机理仍然需要进一步研究。此外，Huang等[17]研究发现，在IUGR仔猪早期添加亮氨酸可以通过提高抗氧化酶活性和上调NF-E2相关因子1(NRF1)、PGC-1α、线粒体转录因子A(TFAM)等与线粒体相关的基因的表达来减轻IUGR仔猪的肠道氧化应激和线粒体功能障碍。所以，亮氨酸对于维持IUGR仔猪肠道的抗氧化能力和改善能量代谢具有重要调控作用。苏氨酸在肠黏液中大量存在，肠道保留高达60%的膳食L-苏氨酸用于合成黏蛋白。Zhang等[18]研究发现，在IUGR仔猪饲粮中添加2.0 g/kg的苏氨酸可促进肠道Muc2合成、GC分化，提高分泌型免疫球蛋白A(sIgA)的含量。因此，苏氨酸通过促进肠道黏蛋白以及其他蛋白质的合成，减轻肠道炎症反应，改善肠道免疫功能。另外，Zhang等[66]研究发现，饲粮中添加0.12%的L-丙氨酸在改善IUGR仔猪肠道完整性、降低氧化损伤和提高免疫功能方面有积极作用。体外试验表明，甘氨酸可调节猪肠上皮细胞紧密连接蛋白Claudin-7和ZO-3的丰度和分布，从而改善肠黏膜屏障功能，表明添加1 mmol/L甘氨酸可以作为一种改善仔猪肠道完整性的有效营养策略[67]。谷氨酰胺是一种游离氨基酸，既是肠细胞的主要营养素，也是免疫系统中淋巴细胞的活化标志物。研究发现，给21日龄IUGR断奶仔猪补充谷氨酰胺(每隔12 h口服丙氨酸1.22 g或谷氨酰胺1 g/kg BW)能提高仔猪的生长性能，改善仔猪肠道黏膜形态功能，降低促炎细胞因子含量，提高抗炎细胞因子含量，同时诱导肠道HSP70表达而保护肠上皮细胞免受损伤[68]，对IUGR仔猪出生后的追赶生长具有重要意义。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是研究最广泛的抗氧化剂之一，在涉及氧化应激的各种疾病中具有保护作用。饲粮中添加1.2 g/kg NAC可减轻由氧化应激引起的IUGR仔猪空肠黏膜线粒体肿胀，缓解IUGR仔猪早期肠道损伤，其可能的机制是NAC抑制空肠黏膜线粒体产生超氧阴离子(O2-)，通过其抗氧化作用恢复氧化还原状态和线粒体功能[69]。张莉莉等[70]研究发现，饲粮中添加6 g/L精氨酸可引起IUGR仔猪空肠黏膜一氧化氮(NO)释放增加，使诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)的活性升高，这说明精氨酸能缓解IUGR诱导的仔猪空肠黏膜氧化应激损伤，而不产生任何毒性作用。此外，饲粮中添加1.0%L-精氨酸不仅可以促进低初生重仔猪的生长性能和改善肠道功能，而且可以通过一氧化氮非独立途径改善肠道屏障功能和提高抗氧化能力[71]。因此，氨基酸改善肠道屏障功能可能的机理有：1)补充氨基酸增加了氨基酸的利用率；2)补充氨基酸部分促进了激素的分泌，促进组织蛋白质合成；3)补充氨基酸改善了肠道健康和功能。

3 小 结

IUGR可通过影响肠道微生物定植、肠道形态、肠道免疫屏障、肠道抗氧化系统等途径扰乱肠道正常的生理代谢。目前，因IUGR导致的动物肠道功能异常已经成为个体生长发育不良和生长性能下降的主要原因之一。基于此，植物提取物、益生菌、氨基酸等在改善IUGR引起的动物肠道功能异常方面的研究成为了当下的热点。然而，就目前而言，IUGR影响动物肠道功能的具体机制仍需要进行更详细、更系统地研究。