PCI术后造影随访和常规随访对患者预后影响的Meta分析

彭瑜，周淼，徐金，牛小伟，张钲

根据2018年中国大陆地区冠心病介入治疗数据显示，中国经皮冠状动脉介入治疗（PCI）例数逐年增加，总数已经接近100万例/年，其中急性冠脉综合征（ACS）的患者占近90%。冠状动脉（冠脉）PCI后主要血管再狭窄或病变进展所造成的心血管不良事件会严重影响患者预后[1]，以减少PCI患者再次发生ACS等缺血不良事件为目的的临床随访和造影随访在部分介入治疗中心已成为临床工作的常规，特别是PCI涉及高危病变的亚组人群（如未受保护的左主干病变、分叉病变或慢性完全闭塞病变）和再狭窄易发生的患者（如糖尿病），临床更倾向于进行造影随访。一些观察性研究的结果显示PCI后常规造影随访能够改善患者远期预后[2-4]，然而这些结果并不能证实造影随访和预后之间的因果关系。最近临床指南也没有为PCI后的最佳随访策略提供一致的建议。PCI后随访策略的变化及其与医院因素和临床结果的关系对于了解是否存在PCI后患者过度医疗的情况是很重要的。本研究通过收集有关PCI后常规造影随访和临床随访的随机对照研究，系统评估常规造影随访对患者预后的影响，以期为介入治疗术后患者随访管理策略的制定提供循证依据。

1 材料与方法

1.1 文献纳入与排除标准①研究类型：纳入研究PCI后造影随访和常规随访对患者预后的影响的随机对照试验（RCT），语种为英文；②研究对象：PCI后患者；③干预措施：试验组为PCI后造影随访，对照组则常规随访；④结局指标：死亡、心肌梗死（MI）、再次血运重建（PCI or Coronary Artery Bypass Grafting）、靶血管血运重建（TVR）和靶病变血运重建（TLR）。排除标准：①重复文献；②述评和综述类文献；③未对造影随访和常规随访进行比较的文献；④研究类型无法确定的文献。

1.2 文献检索策略以主题词与自由词相结合的方式，计算机检索PubMed、Web of Science、Cochrane Library和EMbase数据库，检索年限由建库至2019年7月，另外我们还手动检索了相关研究的参考文献以避免遗漏。搜集PCI后造影随访和常规随访的随机对照试验，检索时间均为建库至2019年7月。英文检索词：randomized controlled trial、randomized controlled trials as topic、random*、angiographic follow-up、routine coronary angiography、follow-up coronary angiography、scheduled coronary angiography、routine angiography、follow-up angiography、angiographic surveillance、surveillance angiography、surveillance coronary angiography等。

1.3 文献筛选与资料提取根据文献纳入标准和排除标准，先由两名评价人员独立检索公开发表的研究，并交叉核对，遇有争议则第三名作者介入并通过讨论达成一致。文献筛选时首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献之后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①一般资料：包括文献题目、作者、发表日期等；②研究特征：包括研究对象的一般情况、各组患者基线资料、干预措施；③研究评价指标。

1.4 纳入研究的偏倚风险评估由两位评价员各自独立按照Cochrane Handbook（5.1.0）中的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价。内容包括：①随机序列的产生方法；②分配隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。相对危险度（RR）为效应指标，并计算其95%可信区间（CI），用森林图表示。研究间的异质性以I2统计量进行分析，如纳入研究统计学异质性较小（P＞0.1，I2＜50%）时，选择固定效应模型；当异质性较大（P＜0.1，I2＞50%）时，选择随机效应模型，同时根据需要进行亚组分析。最后使用漏斗图来评价发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果初步检索出相关文献7112篇，全部为英文文献，经阅读文章题目和摘要后选择20篇文献；根据纳入和排除标准经逐步筛选后最终纳入6篇RCT。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评估这些研究发表于1999～2017年，均为随机对照试验；共纳入PCI术后患者7065例，其中造影随访组3492例，常规随访组4113例，造影随访组中随访率在80%左右，造影时间点从6～13个月，中位随访时间1～4.6年。所有研究都将血运重建和MI作为研究终点，5项研究的终点事件是全因死亡，3项研究的结局事件是TVR，4项研究的结局事件是TLR；其中3项研究[5-7]采用整群分组，具有较高偏倚风险；所有项研究均涉及盲法，并且无选择性报告结果及其他偏倚；3项研究不存在不完整数据报告。各研究基本信息见表1，RCT的偏倚风险评价结果见图2及表2。

表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入研究的偏倚风险

图2 AF组与CF组全因死亡的比较

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要终点事件结果分析5项研究[5,7-10]比较了AF组和CF组的全因死亡率情况，其异质性检验为P=0.38，I2=5%，提示各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行分析，结果显示AF组全因死亡率低于CF随访组（图3），差异具有统计学意义（RR=0.66，95%CI：0.50～0.87，P=0.004）。

图3 AF组与CF组MI的比较

所有研究均报道了AF组和CF组的再发心肌梗死情况，异质性检验为P=0.84，I2=0%，故采用固定效应模型进行分析，结果显示与CF组与AF组心肌梗死率无明显差异（RR=0.80，95%CI：0.52～1.23，P=0.31）。

2.3.2 再次血运重建结果分析纳入的6项研究[5-10]都比较了AF组和CF组的血运重建情况，异质性检验为P=0.03，I2=59%，提示各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示与CF组相比，AF组再次血运重建事件明显升高（图4），差异具有统计学意义（RR=1.62，95%CI：1.32～2.00，P＜0.00001）。

图4 AF组与CF组再次血运重建的比较

其中3项研究[5-7]比较了两组的TVR情况，异质性检验为P=0.02，I2=74%，因异质性较高，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示AF组靶血管重建率明显高于CF随访组，差异具有统计学意义（图5）（RR=1.68，95%CI：1.18～2.38，P=0.004）。有4项研究[5,6,8,10]比较了两组的TLR情况，异质性检验为P=0.73，I2=0%，提示各研究间不存在异质性，因而采用固定效应模型进行分析，结果显示AF组靶病变重建率显著高于CF组（图6），差异具有统计学意义（RR=1.64，95%CI：1.39～1.95，P＜0.00001）。

图5 AF组与CF组TVR的比较

图6 AF组与CF组TLR的比较

3 讨论

PCI治疗的目标是尽可能的使冠脉病变实现完全的再血管化，然而尽管在药物支架时代，支架内再狭窄和血栓所导致的缺血事件仍然是影响临床结局的主要因素。冠脉造影随访是支架内再狭窄检出的最佳方法，大量临床研究都将PCI术后造影复查的结果作为评价新药或器械的指标。对于接受PCI治疗的患者常规进行造影复查是否能减少远期的死亡或心肌梗死等不良事件，本研究采用系统评价和Meta分析的方法对这一问题进行了探索。最终纳入随机对照研究6项，样本量共7065例，其中造影随访组3492例，对照组4113例。结果提示造影随访增加了包括TVR和TLR在内的再次血运重建，可能会减少患者的远期死亡和心肌梗死，但需谨慎看待这一结果。

本研究中各个RCT对死亡的定义不尽一致，仅有两篇研究将心源性死亡独立进行了分析[6,7]，其中针对急性心梗患者的HORIZONS-AMI研究1年的结果提示CF组心源性的死亡发生显著高于AF组（1.0 % vs. 0.0 %，P=0.0007）。3年的全因死亡CF组较AF组发生率高（5.2% vs. 2.5%，P=0.002），但是其中的差异主要是由于非心源性死亡造成的。两组之间的再次心梗和支架内血栓的发生率并无差异。由于该研究样本量较大，这一结果最终影响了本研究对于全因死亡这一终点事件的结果的判定。另外，早期的研究结果中死亡没有差异也可能是由于当时抗栓药物治疗不充分或者造影复查后随访时间偏短造成的[9]。

本研究所有纳入的RCT中常规造影随访组相比临床随访都有减少远期MI事件的趋势，但总的Meta分析结果没有看到MI事件发生率的差异。如何看待这一结果呢？首先，单纯球囊扩张时代发生再狭窄和缺血相关的血运重建事件发生率要明显高于后来的BMS和DES时代，而且抗血小板治疗和目前的临床实践差异也较大，所以本研究中发表时间较早的两篇文献结果不能用于解读对DES时代造影复查能否带来减少MI的获益。其次，新型DES时代支架涂层和设计的不断更新则进一步降低了支架内再狭窄和晚期支架内血栓的发生率[11]，研究样本量较小，MI事件发生率低也是造成这些RCT中MI事件在两组间无显著性差异的原因。最后，造影复查时因再狭窄接受PCI的患者都会延长双联抗血小板治疗的时间，而目前的大型随机对照试验结果都提示延长双联抗血小板治疗时间能够减少MI的发生[12,13]。这可能是纳入研究中造影随访组有MI减少趋势的原因。所以，在这些混杂因素没有得到较好控制的情况下，RCT可能并不能很好的解释造影随访与MI之间的因果关系。

冠脉支架内再窄影响因素众多，其中患者因素主要包括是否患有糖尿病、既往搭桥病史等；而病变特征因素则相对复杂，病变形态、支架种类、支架长度、最小血管直径都在既往研究中提示与再狭窄密切相关[4,14]。PCI后血管造影再狭窄比再发心绞痛更为常见。造影复查时发现大约50%的再狭窄患者没有临床症状，而无症状的再狭窄与参考血管直径偏大和病变程度较轻相关[15]。冠脉造影复查会及时发现需要处理的无症状的心肌缺血；随着冠状动脉介入治疗器械和技术的不断完善，介入治疗手术的并发症发生率越来越低，介入医生对无症状的血管狭窄病变治疗会更倾向于处理病变血管。也是造影随访时再次血运重建率高的原因之一。

大量临床研究表明，未经治疗的心肌缺血与不良预后和较高的死亡风险相关。与单独进行最佳药物治疗相比，同时进行血运重建来减少缺血可提高患者的无事件生存率[16,17]。缺血导致的血运重建与多支病变患者的主要不良心血管事件减少有关[18,19]。对于PCI后复发心肌缺血具有临床体征或症状的患者，应进行重复冠状动脉造影。如果在介入手术前没有进行缺血状态评估，可在造影检查时进行血流储备分数（FFR）的测定以评估冠脉病变的功能特征。仅对具有进行性症状或复发性缺血的患者进行重复血管造影和对具有未确定意义的病变进行功能评估可以大大减少非缺血性中度狭窄病变的再次血运重建，因此目前在欧洲和美国指南中推荐[20,21]。

造影随访是否可能对再狭窄影响供血范围较大或高再狭窄风险的患者有益，目前仅有一些小样本的回顾性观察研究结果：对于无保护左主干的患者[22,23]，常规造影随访患者的死亡率和再发心梗发生率都较临床随访的患者发生率低；对糖尿病患者[24]常规造影随访的临床结局并未提示造影随访能减少远期死亡和心梗的发生。因此，针对此类患者常规造影随访能否带来远期获益还需要大规模随机对照试验结果的支持。对于绝大多数PCI后患者，基于患者相关危险因素、病变特征和手术差异进行风险分层，仅对有复发性心肌缺血或进行性症状加重的患者进行重复血管造影。这种方法可以使非缺血性中度病变的重复血运重建最小化，还能进一步优化患者PCI后长期无症状存活时间。

本次Meta分析具有一定的局限性：①本研究中有3项采用整群随机分组而不是常规的随机方法，增加了偏倚风险。②纳入研究样本量小，纳入研究随访时间存在差异，可能会对本身发生率低且存在时间累积效应的结果产生一定影响。③造影随访相关的手术并发症在这些研究中并未完全体现，难以评估造影随访对患者整体风险效益。④由于入选的研究数量有限，很难避免可能存在的发表偏倚。

综上所述，本研究结果显示常规造影随访对于PCI后人群并不能带来死亡和MI这类临床硬终点的获益，并且增加了血运重建的几率。通过有效的缺血风险临床综合评估，对患者进行个体化随访可能更符合卫生经济学的评价指标。当然科学准确的评价造影随访对高缺血风险患者的价值，还需要大样本完全随机方法的研究结果支持。