渐进式缺血后适应对PPCI术后冠状动脉微循环功能影响的研究

莫雁飞，王 沣，刘 磊，吴冰颖，王俊锋，许浩军，于宗良

（1.南京市浦口区中医院/南京市中医院浦口分院心血管内科，江苏 南京 210029；2.江苏大学附属昆山医院/昆山市第一人民医院心血管内科，江苏 昆山 215300）

直接经皮冠状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）通过机械手段快速恢复阻塞冠状动脉的前向血流，是目前急性ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）的最佳再灌注方案，但仍然有部分患者因心肌细胞缺血坏死、再灌注损伤等出现心力衰竭、心律失常及其他心血管不良事件。缺血时间、面积以及冠状动脉微循环水平的再灌注是决定STEMI患者实际疗效和远期预后的关键因素之一[1]，更是发生不良心血管事件的独立危险因素[2]。冠状动脉微循环功能的保护在STMEI 患者的治疗中非常重要，缺血后适应（ischemic postconditioning，IPostC）常被用在PPCI术中以减轻再灌注损伤保护心肌。当前关于术中实施IPostC的方案并无统一标准。本研究在Yetgin T 等[3]和Kim EK 等[4]的临床研究基础上，结合唐方明等[5]关于IPostC 对心肌微循环影响的研究，提出了渐进式IPostC 方案，旨在于探讨渐进式IPostC 对PPCI术后冠状动脉微循环功能的影响及心脏保护作用，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有入选患者均于2017 年12 月-2020 年6 月在江苏大学附属昆山医院/江苏省昆山市第一人民医院心内科及南京市中医院浦口分院/浦口区中医院心内科住院。本研究经医院伦理委员会批准，患者愿意参加本研究并签署知情同意书。共82例，纳入65例，排除17例。采用随机数字表法分为三组，各组性别、年龄、吸烟史、高血压、糖尿病、血细胞分析、生化指标、CK-MB、术前血压、心功能等比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1；三组术中IRA 分布、病变血管数量、植入支架数量比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表2。

表1 三组一般资料比较[，n（%）]

表1 三组一般资料比较[，n（%）]

表2 三组术中资料比较[n（%）]

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄18～80 岁，均符合2015 年5 月STEMI 诊疗指南的诊断标准[6]；②发病至行急诊冠状动脉造影（coronary arteriongraphy，CAG）时间＜12 h，梗死相关动脉（infarction related artery，IRA）完全闭塞、远端区域无侧支循环逆灌注者。排除标准：①非ST 段抬型急性心肌梗死；②术前使用纤溶药物者；③有陈旧性心肌梗死、PCI 史、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass graft，CABG）史者；④发病前48 h 有心绞痛发作者；⑤累及左主干的病变、分叉病变、IRA 血栓负荷重及病变解剖结构不适合接受经皮冠状动脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）者；⑥心脏骤停、休克、室间隔穿孔、梗死区域累及二尖瓣导致瓣膜受损者。

1.3 方法

1.3.1 介入治疗 STEMI 诊断明确后即予替格瑞洛（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20171077，规格：90 mg/片）180 mg 或氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20000542，规格：75 mg/片）300 mg+阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，规格：100 mg/片）300 mg。术中采用肝素钠（上海第一生化药业有限公司，国药准字H31022052，规格：12500 U/支）70～100 U/kg 抗凝。术后药物治疗按照2015 年STEMI 诊断和治疗指南执行[5]。手术操作流程根据经皮冠状动脉介入治疗指南[7]的推荐，常规选择右侧桡动脉路径，必要时更改为肱动脉及股动脉路径。以6F Judkins left、Judkins right 造影导管行左、右冠状动脉造影并结合术前心电图确定IRA，再行PPCI术，合并多支血管病变者原则上只对IRA 实施PCI。术中具体介入器械：指引导管、导引导丝、球囊、支架等由术者根据冠状动脉开口方向、病变特点选择。IPostC组：用球囊开通血管后1 min 内，再使用球囊在靶病变上游2 mm低压（304～405 kPa）扩张中断病变血管供血1 min，然后回抽球囊灌注1 min，完成3 个循环后持续灌注并实施PCI。渐进式IPostC组：3 次球囊扩张/回抽时间分别为：1 min/1 min、30 s/30 s、15 s/15 s，通过逐渐减短时间来实施IPostC，其余介入操作均与标准IPostC组相同。常规组：病变血管开通后持续灌注供血5 min，之后再进行介入操作。

1.3.2 再灌注成功后评价 ①计算梗死相关导联ST段回落幅度总和百分比（Sum-STR）；②应用TIMI 血流分级评价冠状动脉血流速度；③应用TIMI 心肌灌注帧数[8]（TIMI myocardial perfusion frame count，TMPFC）评价冠脉微循环状况；④心肌酶变化：术后48 h 内，每8 h 采静脉血1 次，测定CK-MB，计算各组CK-MB 峰值；⑤心脏功能评价：术后7 天及3 个月分别给予超声心动图检查。测量左室舒张末期内径（LVEDD）及测算左心室射血分数（LVEF）；⑥在术后至出院3 个月期间内采用门诊复诊、微信、电话随访等方式统计各组患者的主要心血管不良事件（MACEs）发生数量，包括再发心肌梗死、心力衰竭、再次PCI 或者冠状动脉旁路移植、恶性心律失常、心源性死亡及大出血。

1.4 观察指标 比较三组术后Sum-STR、冠脉TIMI血流及微循环功能，不同时间LVEED、LVEF 及术后CK-MB 峰值及主要不良心血管事件发生情况。

1.5 微循环评价标准 ①PPCI 成功2 min 后行CAG记录：TIMI 血流分级及计算TMPFC，TMPFC＜90 帧定义心肌水平正常再灌注，冠状动脉微循环功能正常；TMPFC≥90 帧定义存在冠状动脉微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）[9]；②术后1 h 计算抬高的Sum-STR，将术后1 h Sum-STR＞50%定义为心肌层面成功再灌注。

1.6 统计学分析 本研究采SPSS 17.0 统计软件进行数据处理，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组术后Sum-STR、冠脉TIMI 血流及微循环功能比较 IPostC组和渐进IPostC组Sum-STR、TIMI 0～1 级血流发生率、TIMI 3 级血流比率、TMPFC 值优于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）；渐进式IPostC组优于IPostC组；三组TIMI 2 级血流比率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 三组术后Sum-STR、冠脉TIMI 血流及微循环功能比较[，n（%）]

表3 三组术后Sum-STR、冠脉TIMI 血流及微循环功能比较[，n（%）]

注：与常规组比较，*P＜0.05

2.2 三组不同时间LVEDD、LVEF 及术后CK-MB 峰值比较 IPostC组和渐进IPostC组术后7 天三组LVEF、LVEDD 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 个月IPostC组和渐进IPostC组LVEF 均高于常规组（P＜0.05），其中渐进式IPostC组LVEF 提高更为明显；IPostC组和渐进IPostC组CK-MB 峰值明显较常规组低（P＜0.05），见表4。

表4 三组不同时间LVEED、LVEF 及术后CK-MB 峰值比较（）

表4 三组不同时间LVEED、LVEF 及术后CK-MB 峰值比较（）

注：与常规组比较，*P＜0.05；IPostC组间比较，#P＜0.05

2.3 三组主要不良心血管事件发生情况比较 IPostC组及常规组在院期间有恶性心律失常发作，各组术后在院期间均有患者发作心力衰竭，常规组术中死亡1例。IPostC组和渐进IPostC组各有1例患者术后1 个月内猝死；随访至3 个月，渐进IPostC组MACEs 发生率最低，总死亡率4.61%（3/65），各组均无大出血事件发生，见表5。

表5 三组主要不良心血管事件发生情况比较（n，%）

3 讨论

缺血心肌再灌注损伤的预防一直是临床诊疗难点，2003 年Zhao ZQ 等[10]的研究表明IPostC 能减轻心梗后狗模型缺血再灌注损伤；2005 年Staat P 等[11]则首次将IPostC 应用于PPCI术中，同样发现IPostC术式可减少心梗患者再灌注心肌的梗死面积，但能使患者最大获益的IPostC 操作模式至今仍不确切。

CMD 代表STEMI 中一种特殊的病理生理状态，常发生于IRA 再通后。CMD的发生主要与以下因素有关：①微血管栓塞（MVO）；②缺血损伤；③再灌注损伤；④冠状动脉微循环个体对损伤的敏感性[12，13]。缺血及MVO 是启动微循环障碍的第一步，MVO 会促进组织缩血管物质及凝血物质释放[14]，造成心肌细胞及间质水肿，压迫小动脉及毛细血管进一步加重CMD，并陷入恶性循环[15]。再灌注对于STEMI 患者来说在挽救心肌的同时还会诱发心肌再灌注损伤。多项研究证实PPCI术中进行IPostC 操作可以减轻再灌注损伤[16-19]，有效提高冠脉TIMI 血流分级、减少无复流、改善微循环功能[20，21]。研究发现[22]，IPostC 可减轻缺血再灌注损伤，降低造影剂肾损害发生率，减少1 年的MACEs 发生。IPostC的保护效果有3 个要素：①IRA 开通后至IPostC 开始的时间；②IPostC 过程中每次球囊阻断/恢复的时长；③循环次数也会产生影响[23]。部分研究发现临床应用IPostC的结果尚不理想，最终临床结论也不一致[24，25]，主要与不同的IPostC操作方法有关。IPostC 需在线粒体通透性转换孔开放的时间窗内实施才能显示效果，有研究表明在IRA开通1 min 内实施IPostC 才能起到心肌保护作用[23]。

本项研究初步验证了在PPCI术中实施IPostC操作对心脏保护作用的有效性及在靶病变上游进行IPostC 操作的安全性。结果显示IPostC组和渐进IPostC组Sum-STR、TIMI 0～1 级血流发生率、TIMI3级血流比率、TMPFC 值优于常规灌注组，差异有统计学意义（P＜0.05），渐进式IPostC组优于IPostC组；三组TIMI 2 级血流比率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表明改良的渐进式IPostC 能更大程度的改善术后TIMI 血流、保护冠状动脉微循环、减少CMD的发生。TMPFC 作为判定微循环功能的一种有效手段，与心血管磁共振（CMR）具备有良好的相关性[26]，本研究中渐进式IPostC组的TMPFC 帧数最低。CK-MB峰值高低可反应心肌梗死面积的大小，是STEMI 患者PPCI术后1 年死亡率独立预测因子[27]。本研究中IPostC组和渐进IPostC组CK-MB 峰值明显较常规组低（P＜0.05），也证实IPostC 可以减少梗死面积。同时，本研究发现在术后3 个月IPostC组和渐进IPostC组LVEF 均高于常规组（P＜0.05），表明渐进式IPostC组LVEF 改善更为显著。IPostC组及常规组在院期间有恶性心律失常发作，为室性心动过速予以电复律转复。各组术后在院期间均有患者发作心力衰竭，常规组术中死亡1例，为严重无复流。IPostC组和渐进IPostC组各有1例患者术后1 月内猝死，可能原因为支架内血栓形成或恶性心律失常。随访至3 个月，渐进IPostC组MACEs 发生率最低，总死亡率4.61%（3/65），各组均无大出血事件发生，表明渐进式IPostC 未增加MACEs 发生率。

综上所述，渐进式IPostC 能有效改善STEMI 患者心肌水平再灌注，减少CMD 发生，降低再灌注损伤及再灌注心律失常发生率，保护冠状动脉微循环功能。本研究为在STEMI 患者PPCI术中实施渐进式IPostC 操作做出了有效的尝试，或将为后续临床研究提供方法学上的参考。但也存在以下局限性，如纳入的样本量较小、随访周期短、未采用微循环阻力指数评价微循环功能及CMR 判定梗死面积等，结论还有待进一步的大规模随机对照临床试验去验证。