2011—2020年新疆喀什地区初治肺结核患者复发影响因素分析

地尔木拉提·吐孙 麦维兰江·阿不力米提 刘振江 西日扎提·马木提 李冠贞 李涛 陈金瓯 力瓦依丁·阿尔斯拉 赵雁林 张丽杰 欧喜超

结核病是全球重大的公共卫生问题，复发肺结核是长期困扰我国结核病防治工作的重点和难点[1-3]。喀什地区是我国结核病疫情十分严峻的地区，也是“三区三州”贫困地区之一，2019年喀什地区肺结核报告发病率为423.70/10万[4]，是全国同期平均水平的7.3倍，防治形势不容乐观。自2018年以来，喀什地区连续三年对15岁及以上人群开展结核病普查普治，最大限度发现和治疗每一例肺结核患者，2018—2020年期间该地区肺结核报告发病率呈逐年下降趋势，但复发结核病患者比例逐年上升。麦维兰江·阿不力米提等[5]研究显示，2016—2018年喀什地区初治涂阳肺结核患者治疗成功率低，主要受营养状况差、服药依从性低、防治意识淡薄等多种因素的影响，增加了复发肺结核发生的几率。因此，为进一步了解和掌握喀什地区复发肺结核的发病情况及影响因素，本研究通过深入分析2011—2020年喀什地区肺结核复发的流行特征及影响因素，为减少复发肺结核的产生提供参考依据。

资料和方法

一、研究对象

以喀什地区所辖12个县(市)作为研究地区，以2011年1月至2020年12月登记治疗的100 699例初治肺结核患者成功治疗(治愈和完成疗程)后又被重新诊断为复发的15 730例患者作为研究对象。

二、研究方法

从《中国疾病预防控制信息系统》子系统《结核病管理信息系统》中导出2011—2020年间喀什地区登记治疗的肺结核患者的一般资料、临床信息、病原学结果及治疗转归信息等。

采用回顾性队列研究方法，以居民身份证号为唯一ID号查询重复值，对登记分类、诊断结果、实验室结果和治疗结局等逐一筛选汇总，采用Cox比例风险模型进行统计学分析。研究对象的观察起点为初治患者成功治疗(治愈和完成疗程)时的停止时间，观察终点(截尾数据)为病例的首次复发时间，至2020年12月31日观察终点时未复发的患者被认为是截尾病例。

三、相关定义

1.复发患者：参照世界卫生组织定义，曾接受过抗结核治疗，且最近疗程结束时被宣布为“治愈”或“完成疗程”，但在研究时间内又被诊断为结核病的患者[6]。初治肺结核患者采用标准的短程化疗方案进行治疗。

2.复发密度：以观察人年为分母计算的平均复发概率。

3.累积复发率：是指通过寿命表计算的累积复发概率，等于1减去患者在时间排序上未复发的概率连续乘积。

4.复发比例：是指复发患者总数占研究纳入患者总数的比例。

四、质量控制

本研究依据患者姓名、性别、身份证号、出生日期、现住址及联系方式等，对2011—2020年登记报告的所有本地户籍结核病患者数据进行资料核对，以查找复发肺结核患者。

五、统计学处理

使用Excel 2010对数据进行整理，采用Cox比例风险模型对各变量进行单因素分析，初步发现与复发有关的影响因素，评价风险比(hazardratio，HR)和95%CI；通过Schoenfeld残差图检验观察变量是否符合PH假定；并将符合PH假定，同时单因素分析差异有统计学意义的因素用Cox回归模型进行多因素分析，以调整后的风险比(adjustedhazardratio，aHR)进行评价，考虑到样本量较大，认为aHR>1.5或aHR<0.7为风险比有系统性意义，以P<0.05为差异有统计学意义。利用寿命表法分别计算成功治疗后6个月至5年的累积复发率。

结 果

一、基本情况

2011—2020年间，在喀什地区登记治疗的100 699 例肺结核患者中，复发肺结核患者为15 730例，复发比例为15.62%(15 730/100 699)，复发密度为4.13/100人年(相当于4130/10万人年)。复发患者中，维吾尔族15 522例(98.68%)，汉族140例(0.89%)，塔吉克族27例(0.17%)，苗族22例(0.14%)，民族不详19例(0.12%)；男性7941例(50.48%)，女性7789例(49.52%)；年龄中位数[M(Q1,Q3)]为63(53,69)岁，其中<15岁19例(0.12%)，15～64岁8857例(56.31%)，≥65岁6854例(43.57%)；职业以农民为主(13 974例，88.84%)，其次为待业(1034例，6.57%)、离退休人员(348例，2.21%)；病原学阴性患者12 439例(79.08%)，病原学阳性患者3263例(20.74%)，单纯结核性胸膜炎患者12例(0.08%)，无病原学或肺外结核患者16例(0.10%)；单耐药患者65例(0.41%)，敏感患者714例(4.54%)，耐多药患者11例(0.07%)，另有14 940例患者(94.98%)无耐药结果；研究对象中来源于因症就诊或推荐5197例(33.04%)，健康体检或接触者检查2182例(13.87%)，转诊追踪8298例(52.75%)，登记不详53例(0.34%)；诊断时间超过30 d为10 037例(63.81%)，诊断时间小于30 d为5693例(36.19%)。

二、复发情况

在15 730例复发患者中，6个月内复发占15.65%(2461/15 730)；6个月～1年复发占15.70%(2470/15 730)；1～2年复发占23.70%(3729/15 730)；2～3年复发占14.63%(2302/15 730)；3～5年复发占19.35%(3044/15 730)；≥5年复发占10.96%(1724/15 730)。3年累积复发患者占69.69%(10 962/15 730)，5年累积复发患者占89.04%(14 006/15 730)。6个月累积复发率为2.45%，1年累积复发率为4.99%，2年累积复发率为9.14%，3年累积复发率为12.36%，4年内累积复发率为16.00%，5年内累积复发率为19.19%。

三、影响肺结核患者复发的因素分析

以复发为因变量，纳入年龄(<15岁、15～64岁和≥65岁)、性别、民族、职业、患者来源、2和5个月末痰涂片结果、病原学检测结果、耐药情况、诊断延迟等10个相关因素为自变量进行分析，各变量经过Schoenfeld残差图检验，残差无明显特征趋势，均符合Cox模型的比例风险假定。

单因素分析采用Cox比例风险模型，对各变量进行单因素分析。结果显示，男性、15～64岁组和≥65岁组、苗族、维吾尔族、农民、离退人员、待业、因症就诊或推荐(被动发现)、病原学阳性、单耐药、随访2和5个月末痰涂片阳性、诊断总延迟≥30 d的患者复发比例均较高，差异均有统计学意义(P值均<0.01)，见表1。

续表1

将单因素分析中差异有统计学意义的影响因素作为自变量，进行Cox回归模型和多因素分析，检验各自变量与复发之间是否存在独立的统计学联系，变量赋值见表2。结果显示，15～64岁组患者(aHR=2.37，95%CI：1.50～3.76，P<0.01)、≥65岁组患者(aHR=2.44，95%CI：1.54～3.87，P<0.01)、苗族患者(aHR=3.46，95%CI：2.20～5.44，P<0.01)、维吾尔族患者(aHR=2.39，95%CI：2.01～2.84，P<0.01)、民族不详患者(aHR=2.42，95%CI：1.48～3.96，P<0.01)、农民(aHR=1.98，95%CI：1.70～2.31，P<0.01)、待业(aHR=1.51，95%CI：1.28～1.77，P<0.01)、5个月末痰涂片阳性(aHR=1.59，95%CI：1.18～2.14，P<0.01)是肺结核复发的独立危险因素，通过健康体检或接触者检查发现(aHR=0.63，95%CI：0.59～0.66，P<0.01)和单纯结核性胸膜炎(aHR=0.19，95%CI：0.11～0.35，P<0.01)患者不易出现结核病复发，见表3。

表2 Cox回归模型分析变量赋值表

表3 肺结核患者复发的多因素分析

续表3

讨 论

结核病患者治愈后仍然面临复发的问题，而且结核病患者治愈后的复发率远高于普通人群的结核病发病率，因此治愈后的患者仍被视为结核病的高危人群。肺结核复发的危险因素，在不同国家，针对不同地区和人群，采用不同的研究方法，得出的结果也不一致[7]。国外研究显示，肺结核复发的主要危险因素包括：吸烟、嗜酒、老年、失业、HIV/AIDS、肺部病灶范围广、并发其他肺部疾病、治疗方案不恰当、治疗持续时间短、治疗依从性差、没有进行全程督导化疗、治疗结束时肺部残留空洞、抗结核治疗2个月后痰培养仍呈阳性等原因[8-11]。不同研究中，肺结核患者复发的报道差异也很大，这与治疗方案或实施质量不同、研究对象纳入和排除标准及基本情况不同，特别是治疗成功和复发的定义不一致等有关[12]。

本研究以回顾性队列研究方法对喀什地区复发肺结核患者情况进行探讨，2011—2020年间登记治疗的肺结核患者复发比例为15.62%，复发密度为4.13/100人年，远高于江苏(1.02/100人年)[2]、云南(0.73/100人年)[3]和上海的研究结果(0.76/100人年)[13]，喀什地区2011—2020年间累积报告肺结核患者189 416例，年均报告发病率为451.29/10万[4]，复发密度是普通人群发病率的9.15倍，因此在喀什地区需要对停药后患者早期采取针对性干预措施以减少其复发。本研究表明，喀什地区3年累积复发患者占69.69%，5年累积复发患者占89.04%。与彭红等[2]报道结果相近，因此有必要在喀什地区进一步加强结核病患者停药后的随访和主动筛查，出现症状及时就诊，尤其是要在治疗完成后5年内，及早主动发现复发患者并纳入规范化治疗，减少社区传播。

本研究显示，老年、维吾尔族、农民、待业和5个月末痰涂片镜检结果阳性是结核病复发的独立危险因素，与文献[7-10]报道类似。喀什地区老年患者基数较大，由于老年人群机体免疫功能降低，罹患结核病的风险增加或激发隐性感染，原发潜在病灶易“复燃”，造成结核病复发或重新感染结核分枝杆菌发病[13]，应重视老年肺结核患者的早期发现与管理治疗。农民、待业和被动发现患者主要分布在偏远农村地区，喀什地区民族构成以维吾尔族居多，文化程度普遍偏低，对免费检查和治疗政策知晓率低，普遍存在就诊延迟情况，导致结核病复发时有发生。对于病原学阳性患者而言，可能由于患者自身症状较重，营养不良导致抗结核治疗效果较差，容易发生内源性复燃，其中有部分患者可能并未得到真正治愈，甚至在治疗过程中获得耐药，影响治疗效果。自2017年9月起，喀什地区开始对活动性肺结核患者提供免费营养早餐服务，每日在指定的村级集中服药点进行监督服药，提供营养支持并改善患者体质，强化面对面服药模式之后，复发情况逐步下降。5个月末痰涂片结果阳性为患者复发的危险因素，可能是由于患者自述药物不良反应或其他并发症、外出及自觉症状减轻病情明显好转等原因而中断治疗，导致患者并未真正治愈，后期发生内源性复燃。同时，本研究发现，健康体检或接触者检查不易产生结核病复发，下一步应针对结核病复发高危人群强化主动干预措施，利用喀什地区全民体检项目早期发现肺结核患者，避免诊断延误，影响患者治疗效果。

本研究局限性在于仅通过《结核病管理信息系统》病案数据进行回顾性分析，导致某些复发危险因素相关信息缺失，下一步我们将通过调查问卷收集其他复发的危险因素，如治疗依从性、家庭经济状况、体质量、吸烟、饮酒、HIV/AID[14]、停药时残留空洞、化疗方案、化疗管理质量、标准化规范化的全程督导化疗、并发慢性肺部疾病、矽肺病情况等，进一步开展深入分析和总结。

综上，本研究对喀什地区登记治疗肺结核患者复发流行特征及影响因素进行了初步探讨，寻找可能与结核病复发有关的原因，可为进一步提高结核病患者治愈率、减少初治结核病的复发、减轻社会和患者的经济负担、缓解患者的心理压力、改善生命质量提供一些有价值的信息，为喀什地区复发结核病的精准防控提供科学依据。