AZA+IFX联合法治疗克罗恩病的效果及其对患者肠道通透性的影响

卢翀　郑小娟　胡益冰　李子美

[關键词] 英夫利西单抗;克罗恩病;免疫功能;临床效果

[中图分类号] R574.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）17-0045-04

Effects of AZA+IFX combined therapy on Crohn′s disease and its effect on intestinal permeability in patients

LU Chong   ZHENG Xiaojuan   HU Yibing   LI Zimei

Department of Gastroenterology， Jinhua Central Hospital of Zhejiang Province， Jinhua   321000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical effects of different treatment schemes in the treatment of Crohn′s disease （CD） patients， and to analyze the most suitable treatment scheme based on the specific data. Methods A total of 98 patients with diagnosed CD treated in Jinhua Central Hospital from January 2018 to December 2019 were divided into two groups， with 50 in the control group and 48 in the experimental group. The control group was treated with azathioprine，and the experimental group was treated with infliximab combined with azathioprine.Clinical efficacy， serum levels of inflammatory factors， tumor necrosis factor-α（TNF-α）， interleukin-12 （IL-12） and interleukin-10 （IL-10）， albumin （ALB）， hypersensitive C-reactive protein （CRP） and erythrocytic sedimentation rates （ESR） before and after treatment were compared between the two groups. Results The clinical efficacy of the experimental group was 96.00%， which was higher than 81.25% of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the value of IL-10 in the experimental group was higher than those in the control group， while the values of IL-12 and TNF-α in the experimental group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Statistically significant differences were also observed in those values between the two groups after treatment and before treatment（P<0.05）. After treatment， ALB levels in the experimental group were increased， while CRP and ESR levels were decreased，with statistically significant differences（P<0.05）. Statistically significant differences were observed between the two groups after and before treatment（P<0.05）. Conclusion The treatment of infliximab combined with azathioprine can effectively improve the immune function and inflammatory cytokines in patients with Crohn′s disease， and the therapeutic effect is satisfactory.

[Key words] Infliximab （IFX）; Crohn′s disease （CD）; Immune function; Clinical effect

克罗恩病（Crohn′s disease，CD）是一种严重影响胃肠道的疾病[1]。目前，CD尚无根治的手段，病情常反复发作。临床上主要使用氨基水杨酸制剂，免疫抑制类药物及生物制剂等进行长期维持治疗，其中硫唑嘌呤（Azathioprine，AZA）是CD缓解期治疗的最常用免疫抑制药物之一。同时也使用英夫利西单抗（Infliximab，IFX）这一种生物制剂用于治疗CD，有助于提高患者黏膜愈合率。临床研究显示改善CD患者的免疫功能和炎症反应是当前治疗CD的重要策略[2]。当前，为了保证CD患者的治疗效果，临床上大多采用英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤的治疗，这样一来不仅能够达到一定的临床疗效，还能降低患者在治疗过程中出现不良反应的概率，为CD患者的治疗带来了更多的保障。本文结合临床实际，重点探究AZA+IFX联合法治疗克罗恩病的效果及对CD患者肠道通透性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年3月金华市中心医院消化内科CD患者98例，其中男52例，女46例，年龄17～69岁，平均（36.9±4.2）岁。按照CD治疗方式，随机将患者分为AZA单药治疗组（对照组）与AZA+IFX联合治疗组（试验组）。其中AZA组平均年龄（36.1±2.1）岁;AZA+IFX组平均年龄（33.6±2.3）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。另外，在进行本次研究之前征得全部患者的同意，同时向医院医学伦理委员会提出申请并通过。

所有入选患者的诊断均符合炎症性肠病诊断标准[3]。纳入标准：CD缺乏诊断的金标准，诊断需要结合临床表现、实验室检查、内镜检查，影像学检查和病理组织学检查进行综合分析并密切随访。临床表现：CD的临床表现不具备较强的单一性，有多种表现形式，主要分为三种：①消化道表现，这种表现主要以腹泻、腹痛为主，有些患者还会出现一定的便血状况;②全身心表现，这种表现主要以体重减轻、身体乏力、食欲不振为主，有些患者伴随发热症状，部分患者有贫血症状，如果青少年患上CD，很有可能会导致发育迟缓[6-7];③肠外表现包括关节损伤，皮肤黏膜表现，眼部病变，肝胆疾病，血栓性疾病等[8]。

1.2 方法

对照组患者给予硫唑嘌呤片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100042）按剂量2.5 mg/（kg·d）治疗，连续治疗40周;试验组患者除上述英夫利西单抗（西安杨森制药有限公司，国药准字H20180029）按剂量5 mg/kg治疗外，同时给予硫唑嘌呤片[2.5 mg/（kg·d）]联合治疗，嘱患者在0、2、6周，随后每隔8周规律来医院行注射[9-10]，患者连续治疗40周。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的临床疗效、治疗前后血清炎症因子和生化指标情况。疗效判定标准：显效：克罗恩病疾病活动指数（CDAI）较基线值下降>70分;有效：CDAI<150分;无效：CDAI升高>70分。总有效率=显效率+有效率[11-12]。炎症因子判断标准：治疗前及治疗后3 d，采集两组患者处于空腹状态时的静脉血4 mL，提取其中的血清，采用酶联免疫吸附法对患者的TNF-α、IL-12及IL-10的含量进行检测[13-14]。检测中使用杭州联科生物技术股份有限公司ELISA试剂盒。

生化指标判断标准：入组患者住院后第2天及治疗结束后均使用一次性真空采血生化管，内含促凝剂分离胶，由静脉穿刺采静脉血3 mL，在4000 r/min离心机下离心5 min，分离出血清[15-16]。在貝克曼U5800全自动生化分析仪下对血清中清蛋白（ALB）、超敏C反应蛋白（CRP）及血沉（ESR）水平进行检测。检测过程中使用北京贝克曼公司试剂。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据处理分析。计量资料用（x±s）表示，采用t检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

试验组总有效率为96.00%，对照组为81.25%。试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.352，P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者炎症因子水平比较

两组患者IL-10、IL-12及TNF-α水平均较治疗前显著改善，治疗后试验组IL-10数值高于对照组，试验组IL-12及TNF-α数值低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组治疗后与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者生化指标水平比较

两组治疗后ALB水平均有增高，CRP及ESR水平均有降低，试验组改善程度最为突出，治疗后比较，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

CD是一种胃肠道炎症性疾病，至今病因尚不明确，这种疾病具有两大特点，一是病程长，很难在短时间内得到恢复;二是复发率很高，即便有些患者通过现有的技术手段控制病情，但也很容易再次复发。目前，全世界尚没有彻底根治的治疗手段，传统治疗方法缓解率低，复发率高[17]。近些年来，医学界主要采取AZA和IFX这两种方法来对CD患者进行治疗，但治疗效果均不是特别理想，黏膜愈合率和临床缓解率相对来说都比较低，根据最新研究显示，如果将两种方法联合起来进行治疗，黏膜愈合率和临床缓解率都有了较大的提升，且不增加严重感染的机率[18-19]。这可能是由于联合治疗更有助于患者处于临床缓解状态，从而抵消了并发严重感染的风险。2016年欧洲克罗恩与结肠炎组织的指南中也明确指出，在初次使用IFX的CD患者中，如果在治疗的前6个月，能够配合使用免疫抑制剂的话，患者的临床缓解率和黏膜愈合率都有所提升[20]。

硫唑嘌呤作为一种反应抑制剂，其具有一定的非特异性，在治疗的过程中，它能够抑制蛋白酶、DNA和RNA等物质的合成，从而抑制免疫细胞的活化作用，因此其在治疗克罗恩病中发挥着一定的作用，但采用这种治疗方法会造成较多的不良反应，这是其无法在临床上广泛推广的重要原因[21]。英夫利昔单抗本质上是一种抗体，它能够组织免疫炎性反应的发生，同时有效促进黏膜愈合。

研究结果显示，试验组患者的临床疗效为96.00%，而对照组为81.25%，说明使用英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤相对于单一使用硫唑嘌呤的治疗效果有较大幅度的提升，差异有统计学意义（P<0.05）。另外，治疗后试验组IL-10数值高于对照组，试验组IL-12及TNF-α数值低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者ALB、CRP及ESR的水平经治疗后都有所降低，这意味着患者的病情得到改善，试验组的改善情况更为明显，差异有统计学意义（P<0.05）。两种方法均能够对克罗恩病起到一定的治疗效果，主要原因在于采用硫唑嘌呤治疗方法可以有效抑制蛋白酶、DNA和RNA的合成，炎症反应也随之受到抑制;另外，采用英夫利昔治疗方法可以使巨噬细胞和TNF-α被靶向中和。在治疗过程中，硫唑嘌呤能够有效抑制炎症，这是硫唑嘌呤最大的特点，但在病情缓解率方面存在较大的不足，单一采用硫唑嘌呤方法病情缓解率会比较低，而英夫利昔治疗方法则在很大程度上改善了这一缺点[22]。

综上所述，针对克罗恩病而言，使用英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤相对于单一使用硫唑嘌呤的治疗效果将会明显提升，不仅能够有效控制病情，帮助患者减轻痛苦，还会在一定程度上减少不良反应发生的概率。因此，利用英夫利昔单抗联合硫唑嘌呤治疗克罗恩病的方法值得大力推广。

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（收稿日期：2020-12-11）