高通量血透与血透滤过对尿毒症患者皮肤瘙痒疗效的Meta分析

窦俊凯，陶秀彬，彭剑飞，马 原，吴银银

(1.安徽省中医药大学研究生院，安徽 合肥 230000；2.皖南医学院弋矶山医院护理部；3.皖南医学院研究生院，安徽 芜湖 241001)

尿毒症也称终末期肾病是慢性肾衰竭的终末阶段。由于肾功能下降甚至丧失，尿毒症患者常并发多种症状，其中尿毒症皮肤瘙痒(Uremic pruritus，UP)就是常见并发症之一[1]。据最新透析结果实践模式研究(Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study，DOPPS)报告，至少26%～48%尿毒症患者出现中度皮肤瘙痒，13%～26%患者出现重度或极度瘙痒[2]。UP病因尚不完全清楚，可能与血液内PTH、血磷(P3+)等有关[3]。目前还没有理想的治疗方法，有研究报道，单纯血液透析(Hemodialysis，HD)对UP症状的缓解率为21.1%[4]，血液透析滤过(Hemodiafiltration，HDF)与高通量血液透析(High flux hemodialysis，HFHD)作为新型血液净化方式已广泛应用于临床，但两种透析方式对UP的疗效尚存在争议[5-6]。本研究通过对HFHD和HDF两种透析方式在治疗UP方面进行Meta分析，旨在为临床人员可以合理选用UP的透析方式提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)研究对象为尿毒症维持性血液透析患者，并发皮肤瘙痒；(2)研究类型为随机对照试验，种族、文种不限；(3)研究干预措施：分别采用HFHD透析与HDF透析方式；(4)主要观察指标：视觉模拟评分法(Visual analogue scale，VAS)评估皮肤瘙痒程度；(5)次要观察指标：血磷(P3+)、血钙(Ca2+)、PTH、血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)及β2-微球蛋白；(6)随访时间≥12周。

1.1.2 排除标准 研究数据不完整；患有其它引起皮肤瘙痒的疾病。

1.2 文件检索计算机检索PubMed、Corchrane Library、Embase、中国知网(CNKI)、万方及维普数据库。中文词检索：“尿毒症皮肤瘙痒”“皮肤瘙痒”“血液透析滤过”“高通量血液透析”“随机对照试验”“随机”；英文检索：“Pruritus”“Uremic pruritus”“Renal Dialysis”“hemodialysis”“hemodiafiltration”“High flux hemodialysis”“Randomized Controlled Trial”“Randomized”。主题词与自由词相结合，检索时间从建库到2021年1月，并对已纳入的参考文献进行追查。

1.3 质量评价由两名研究者(马原，吴银银)独立对文献进行筛选与质量评价，若遇到分析可讨论解决或寻找第三者(陶秀彬)进行裁决。采用Cochrane 5.1.0系统评价手册对纳入的文献进行质量评价。评价内容包括：(1)随机分配；(2)盲法；(3)分配隐藏；(4)数据完整性；(5)结果报道；(6)其他偏倚来源。质量评价等级：完全符合标准，表明风险偏倚低，文献质量高，评价为A级；部分符合标准，表明风险偏倚为中度，文献质量中等，评价为B级；完全不满足标准，表明风险偏倚高，文献质量低，评价为C级。

1.4 资料提取由两名研究人员(窦俊凯，彭剑飞)独立对资料的主要内容包括作者、发表年份、设计类型、年龄、性别、干预措施、随访时间及结局指标进行提取，如遇到资料不全，主动与文章的通讯作者取得联系。

1.5 统计学分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，连续性变量采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及95%置信区间(95%CI)，二分类数据应用相对危险度(OR)及95%CI表示运用Cochrane’sQ进行各研究间异质性检验，P>0.1，I2<50%则属同质研究，采用固定效应模型进行统计量合并；P<0.1，I2>50%则为异质性研究，此时应用敏感性分析寻找异致性来源，若无法找到异质性来源则应用随机效应模型或描述性分析。

2 结果

2.1 检索结果初检检出文献481篇。剔除重复文献151篇，阅读题目与摘要后删除综述、系统评价、干预措施不符及非RCT类共319篇。一步浏览全文，剔除质量低下、结局指标不一致研究，最终纳入文献6篇[7-12]，共350例患者。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本资料与质量评价纳入的6篇文献都是进行随机分组但只有1篇[7]表明是利用软件随机分组，1篇[12]按照奇偶法进行分组；6篇文献都没有进行分配隐藏；所有文献都没有阐述对干预措施实施者及患者实行盲法，但本试验是利用血液透析机对患者进行治疗，测量的结局指标较为客观，虽未采用盲法，但对结局产生影响较小；全部纳入文献均没有对评价者采用盲法，结果测评会受影响，偏倚程度高；6篇文献中只有2篇[7,10]描述了失访，但失访人数少不足以对结局指标产生影响。文献的基本资料见表1，具体纳入的文献质量评价见图2。

表1 纳入研究文献的基本资料

图2 纳入研究偏倚风险评价结果比例

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS评分 本研究共纳入6篇文献[7-12]，共392例，HFHD组200例，HDF组192例。Meta分析结果表示P=0.05，I2=54%，可见结果有一定的异质性，进行敏感性分析，发现去除李新华[11]研究后异质性结果为P=0.57，I2=0，所以异质性来源于此，进一步对其文献研究发现，该研究结果具体为：HFHD组与HDF组在治疗UP程度上无明显差异，但该研究的纳入与排除并未对结果产生影响，综合考虑将其纳入研究，采用随机效应模型，疗效合并效应量[MD=-1.49，95%CI(-1.73，-1.24)，P<0.00001]，其结果与固定效应模型差异不大，结果可靠，可得出HFHD组对皮肤瘙痒的缓解程度优于HDF组,见图3。

图3 HFHD组与HDF组对尿毒症患者皮肤瘙痒影响比较的循证医学森林图

2.3.2 血钙水平比较 本研究共纳入4篇文献[7-8，10-11]，共219例患者，HFHD组114例，HDF组105例。Meta分析结果发现P=0.13，I2=47%，得出异质性尚可，采用固定效应模型，疗效合并效应量[MD=0.19,95%CI(0.11，0.26)，P<0.00001]，结果显示两组差异具有统计学意义，HDF组在血钙的清除能力上略强于HFHD组,见图4。

图4 HFHD组与HDF组对血钙影响比较的循证医学森林图

2.3.3 血磷水平比较 本研究纳入6篇文献[7-12],共298例患者，HFHD组153例，HDF组145例。Meta分析结果显示P=0.007，I2=72%，可见有一定异质性，进行敏感性分析，异质性来源于李新华[11]研究，分析文献发现，该项研究指出HFHD组与HDF组在清除血磷效果上差异没有统计学意义(P>0.05)，排除此研究后结果为P=0.69，I2=0，采用固定效应模型，疗效合并效应量[SMD=-1.03，95%CI(-1.29，-0.77)，P<0.00001]，结果两组差异具有统计学意义，可认为HFHD组在清除血磷能力上优于HDF组,见图5。

图5 HFHD组与HDF组对血磷影响比较循证医学森林图

2.3.4 PTH水平比较 本研究纳入6篇文献[7-12]，共392例患者，HFHD组200例，HDF组192例。由于文献中所用的测量方法不一致，所以在此用SMD计算，Meta分析结果显示，P<0.00001，I2=88%，可以看出异质性较大，进行敏感性分析并未发现异质性原因，但敏感性分析及随机、固定效应模型前后结果并无显著差异，可见结果可靠，采用随机效应模型，疗效合并效应量[SMD=-0.71,95%CI(-1.32,-0.11),P=0.02]，结果两组差异具有统计学意义，可认为HFHD组在PTH的清除效率上强于HDF组,见图6。

图6 HFHD组与HDF组对PTH影响比较的循证森林图

2.3.5 尿素氮(BUN)水平比较 本研究纳入4篇文献[7-8，10-11]，共224例患者，HFHD组115例，HDF组109例。Meta分析结果显示，P<0.0001，I2=94%，可见异质性较大，在进行敏感性分析过程中发现，在排除庄乙君[8]或者李新华[11]研究后发现，结果发生了变化，说明本指标Meta分析研究结果不可靠，故采用描述性分析。纳入的4篇文献中，Xia等[7]与李娟等[10]研究显示，HFHD组对于BUN的清除能力强于HDF组，庄乙君[8]等和李新华[11]等研究表明，两组差异无统计学意义。

2.3.6 β2-微球蛋白水平比较 本研究纳入6篇文献[7-12]，共392例患者，HFHD组200例，HDF组192例。应用SMD法，Meta分析结果表明，P<0.0001，I2=86%,得出异质性较大，敏感性分析及亚组分析没有发现异质性来源，但敏感性分析过程中本指标Meta分析结果发生变化，说明结果不可靠，故采用描述性分析。纳入的6篇文献中，除李新华[11]的研究表明，HFHD组与HDF组在β2-微球蛋白清除能力上差异无统计学意义(P>0.05)，其它5篇都认为HFHD在清除β2-微球蛋白水平上优于HDF组。

3 讨论

3.1 纳入文献的方法学质量评价本Meta分析通过对纳入的6篇研究进行质量评价后发现存在一定的局限性。主要表现：纳入文献的总体质量中等，各研究样本量较小，可能会降低合并结果后的论证强度；6篇文献中仅有1篇准确的描述了随机分组法；所有研究都没有明确表述是否采用盲法和分配隐藏，可能导致结果偏倚较大；6篇研究中有2篇出现失访，但考虑到失访数量小对结果不会产生较大影响；另外透析机、透析器、透析膜以及随访时间存在差异；缺乏对灰色文献的检索。

3.2 透析原理与尿毒症皮肤瘙痒UP的发生常导致患者痛苦不堪，有研究表明，UP与睡眠障碍、抑郁、死亡率升高及生活质量的下降有关[13]，因此积极的对UP症状进行治疗对于维持UP患者身心健康非常重要。但UP病理生理机制复杂，发病机制尚不清楚，有报道UP与血液中PTH、β2-微球蛋白、钙、磷酸盐及BUN的升高有关[14]，虽UP治疗方法多样，但疗效差异较大。随着血液净化技术的发展，血液透析治疗UP成为了主要的治疗方式之一。常规血液透析(HD)是应用弥散原理，利用半透膜使得膜两侧水分子及小分子溶质做跨膜运动相互交换[15]，而对于中大型物质清除较差，所以可能在UP症状的缓解上较不理想。HFHD与HDF作为新的血液净化模式在治疗UP上取得了一定效果。HFHD主要是应用高通量的透析器清除血液内的中大型分子，从而改善UP的症状。HDF是利用对流原理，体外模仿肾小球滤过清除毒素与中大型分子等来改善UP症状。

3.3 尿毒症皮肤瘙痒疗效本Meta分析显示HFHD与HDF在治疗UP效果上差异具有统计学意义，HFHD对尿毒症患者皮肤瘙痒的疗效要优于HDF，这与欧玉玲[16]研究的结果(HFHD缓解UP率65.22%，HDF为78.57%)有一定差异，可能是由于瘙痒评分测量方法不同、基线差异及本研究样本量不足有关。

3.4 Ca2+的清除效果虽然本Meta分析表明，HFHD和HDF在Ca2+的清除效果上差异具有统计学意义，HFHD清除血钙能力要弱于HDF，但考虑到样本量小，结果可信度不高，对此指标需要扩大样本量进一步研究。

3.5 P3+的清除效果本Meta分析显示，HFHD与HDF在P3+的清除能力上差异具有统计学意义，HFHD组清除P3+的效率高于HDF，这与冯菁等[17]研究结果基本一致，但与郭皓等[18]研究存在差异，考虑到可能是由于研究随访时间不同，因此对于血磷还需要扩大样本量进一步研究。

3.6 PTH清除效果比较血液透析患者血液中含量过多的PTH也是尿毒症毒素之一，而PTH属于中分子物质不易被常规血液透析方式清除，据国外一项报道，在中分子尿毒症毒素清除效率上，HD+HP>HDF>HFHD>HD[19]，本Meta分析通过扩大样本量发现两组差异具有统计学意义，HFHD对PTH清除效果要优于HDF。分析原因这可能主要与置换液量、透析膜、研究对象瘙痒程度等差异有关。

4 小结

本次研究表明，HFHD组治疗UP效果更加显著，更利于提高患者生活质量。但目前国内外在HDF与HFHD治疗UP效果差异的研究仍较少，对本Meta分析得出的结论还是要保持谨慎，今后还需进行更多相关的大样本量和多中心的随机对照试验来丰富此方面的研究结果。