七氟烷预处理和右美托咪定对老年食管癌患者术后认知功能的影响

崔松勤，黄红芳，黄雪莲，芮骁，黄赛赛

研究显示，老年患者行全身麻醉下食管癌手术的术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）发生率为27.6%左右，远高于其他非心脏手术［1］。食管癌手术通常为两切口或者三切口，患者创伤大、应激反应强，术中需要进行单肺通气且可能并发潜在的低氧血症，术后疼痛剧烈，这可能是食管癌较其他非心脏手术后POCD发生率高的原因［2-3］。目前，食管癌已经成为临床常见的恶性肿瘤［4］。研究显示，七氟烷预处理可以降低老年患者腹腔镜胆囊手术POCD 发生率［5］。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）可以降低老年结直肠癌患者 POCD 发生率［6］，但七氟烷、DEX 预处理以及两者联合使用是否能更好地降低老年患者食管癌手术POCD 及其可能的作用机制鲜见报道。本研究旨在探讨七氟烷和DEX 预处理对老年食管癌患者术后认知功能的影响，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年12月南通大学附属医院收治的老年食管癌手术患者120例，采用随机数字表法均分为对照组、七氟烷组、DEX 组及DEX+七氟烷组，每组30 例。纳入标准：（1）性别不限，年龄65～79 岁，体质量指数（BMI）18.5～30 kg/m2，血压（BP）＜180/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅱ～Ⅲ级，无严重听力、视觉和运动障碍。（2）入院前半年内无服用精神类药物史，能正确理解简易精神状态量表（the mini-mental state examination，MMSE）的内容，MMSE 评分≥27 分。排除标准：文盲、有严重高血压及心脏病变、长期酗酒、中枢神经系统疾病、严重器官功能障碍、不能或不愿意完成神经功能障碍测试者。4组性别、年龄等比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准，患者或其家属均签署知情同意书。

1.2 麻醉方法

1.2.1 麻醉前监测 患者入手术室后常规监测心率（HR）、BP、心电图（ECG）、呼吸频率（RR）和血氧饱和度（SPO2）。局麻下行桡动脉和右颈内静脉穿刺置管测压。将电极贴片贴至患者额颞部，连接双频谱脑电图（bispectralindex，BIS）监测仪，连续监测BIS值。

1.2.2 七氟烷和DEX预处理 七氟烷预处理：面罩吸入七氟烷体积分数1%～3%，氧体积分数100%，氧流量6 L/min，期间调整七氟烷吸入体积分数使BIS 值维持在65～80，最高不超过3%。当患者BIS值达到目标区间时，逐步降低吸氧浓度及七氟烷吸入体积分数，吸氧浓度不低于1 L/min，七氟烷吸入体积分数不低于1%，维持BIS值在65～80为5 min，关闭七氟烷，面罩给氧5 min（氧体积分数100%，氧流量为6 L/min）。待轻拍或呼唤患者，其可睁眼便开始静脉麻醉诱导。DEX预处理：200 μg DEX 生理盐水稀释至50 mL，麻醉诱导前静脉持续泵注DEX负荷量0.6 μg/kg，10 min泵完。对照组麻醉诱导前只给予吸氧，泵注相应剂量的生理盐水；七氟烷组麻醉诱导前给予七氟烷预处理，泵注相应剂量的生理盐水；DEX组麻醉诱导前给予常规吸氧和DEX 预处理；DEX+七氟烷组麻醉诱导前给予七氟烷预处理的同时行DEX预处理。

1.2.3 麻醉诱导和维持 各组患者应用相同的麻醉诱导方法：静脉注射咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg。麻醉诱导后行左侧双腔管插管、机械通气。潮气量8 mL/kg，吸∶呼（I∶E）=1∶2，术中使SPO2＞0.90，呼吸末二氧化碳分压［p（CO2）］维持在35～45 mmHg。术中维持BIS 值在50～59。麻醉维持均通过静脉持续泵入丙泊酚3～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼10 μg·kg-1·h-1至缝皮，顺苯磺酸阿曲库铵0.2 mg·kg-1·h-1维持至取出标本。对照组和七氟烷组术中持续泵注生理盐水0.1 mL·kg-1·h-1至关胸，DEX 组和DEX+七氟烷组术中保持持续泵注DEX 0.4 μg·kg-1·h-1至关胸。所有患者术中中心静脉压（central venous pressure，CVP）维持在5～10 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）情况下，输注乳酸钠林格液和万衡羟乙基淀粉，术后均行自控静脉镇痛：地佐辛0.3 mg/kg+舒芬太尼3 μg/kg+阿扎司琼20 mg+生理盐水稀释至100 mL，镇痛泵泵速2 mL/h，患者自控1 mL/次，锁定时间15 min。

1.3 观察指标 （1）应激反应。对比各组患者入室后、插管后、拔管时的HR 及平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）。（2）镇痛效果。术后48 h采用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评价镇痛效果，0～3分表示镇痛满意，4～10 分表示疼痛明显。（3）POCD 发生率。应用 MMSE 评估，由有经验的经过培训的固定医师评估并记录术前1 d及术后1、3、7 d 的 MMSE 评分。27～30 分为正常，21～26 分为轻度认知功能障碍，10～20分为中度认知功能障碍，0～9分为重度认知功能障碍［7］。（4）脑损伤情况。采集入室后、拔管后及术后l、3、7 d 各组患者晨起空腹静脉血3 mL，酶联免疫吸附测定试验（ELISA）检测血浆S100β 蛋白和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific nolase，NSE）的水平。ELISA 试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料用表示，多组间比较采用单因素方差分析，析因分析采用2×2析因设计方差分析。计数资料用例或例（%）表示，组间比较行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组应激反应指标比较 入室后、插管后及拔管时2种麻醉药物对HR、MAP的影响均无交互作用（P＞0.05）。与对照组比较，七氟烷组仅插管后HR降低，DEX 组及DEX+七氟烷组插管后及拔管时HR、MAP均降低（P＜0.05），见表2。

2.2 各组患者术后48 h镇痛效果比较 对照组、七氟烷组、DEX 组及DEX+七氟烷组术后48 h 镇痛满意患者比例分别为50.0%（15/30）、60.0%（18/30）、83.3%（25/30）、86.7%（26/30），差异有统计学意义（χ2=13.651，P＜0.05），其中DEX 组、DEX+七氟烷组镇痛满意患者比例高于对照组、七氟烷组（P＜0.05）。

Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the four groups of patients表2 各组的血流动力学指标对比 （n=30，）

Tab.2 Comparison of hemodynamic parameters between the four groups of patients表2 各组的血流动力学指标对比 （n=30，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；A：七氟烷；B：DEX

组别对照组七氟烷组DEX组DEX+七氟烷组HR（次/min）FA FB FA×B入室后78.13±9.76 78.07±8.35 79.10±8.56 77.77±9.99 0.120 0.044 0.094插管后82.83±10.31 76.87±8.60 73.43±10.32 71.40±11.21 4.224＊15.919＊＊1.344拔管时83.63±10.66 81.83±8.75 77.77±8.45 76.50±9.80 0.826 10.395＊＊0.017组别对照组七氟烷组DEX组DEX+七氟烷组MAP（mmHg）FA FB FA×B入室后94.90±16.04 93.67±15.13 92.50±15.98 94.57±17.40 0.000 0.068 0.184插管后96.53±17.82 92.10±17.71 87.57±14.45 85.30±17.17 1.522 6.950＊0.067拔管时93.20±17.82 90.47±16.13 86.10±14.76 84.77±14.20 0.683 4.880＊0.015

2.3 各组术后不同时点POCD发生率比较 与对照组比较，七氟烷组术后1 d 的POCD 发生率降低，DEX 组术后 1、7 d 的 POCD 发生率降低，DEX+七氟烷组术后 1、3、7 d 的 POCD 发生率均降低（P＜0.05），见表3。

Tab.3 Comparison of POCD incidence between the four groups of patients表3 各组术后不同时点POCD发生率比较 ［例（%）］

2.4 各组脑损伤指标比较 拔管后和术后1、3及7 d 2种麻醉药物对血浆中S100β蛋白、NSE蛋白水平的影响无交互作用（P＞0.05）。与对照组比较，七氟烷组拔管后和术后1、3 d血清中S100β蛋白、NSE蛋白表达水平降低（P＜0.05）；DEX组拔管后和术后1、3、7 d 血清中 S100β 蛋白、NSE 蛋白水平均降低（P＜0.05），见表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of S100β and NSE between the four groups of patients表4 各组S100β蛋白、NSE蛋白的表达情况对比 （μg/L，）

Tab.4 Comparison of serum levels of S100β and NSE between the four groups of patients表4 各组S100β蛋白、NSE蛋白的表达情况对比 （μg/L，）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；A：七氟烷；B：DEX

组别对照组七氟烷组DEX组DEX+七氟烷组n S100β NSE蛋白30 30 30 30 FA FB FA×B入室后0.12±0.04 0.11±0.04 0.12±0.05 0.12±0.04 0.048 0.540 0.029拔管后1.46±0.17 1.36±0.17 1.32±0.16 1.21±0.18 14.302＊＊27.087＊＊0.004术后1 d 1.17±0.17 1.11±0.19 1.03±0.17 0.94±0.16 6.570＊＊22.761＊＊0.313术后3 d 0.71±0.33 0.66±0.28 0.62±0.25 0.57±0.18 8.054＊＊12.230＊＊0.038术后7 d 0.41±0.29 0.33±0.22 0.28±0.13 0.22±0.06 3.490 11.483＊＊0.024入室后5.68±0.86 5.84±0.97 5.56±1.05 5.64±1.08 0.636 0.717 0.007拔管后14.83±2.27 13.90±1.77 13.35±1.77 12.41±0.82 8.844＊＊21.477＊＊0.005术后1 d 12.70±2.22 11.66±1.47 11.37±1.35 10.55±1.21 9.769＊＊16.836＊＊0.151术后3 d 11.30±1.97 10.23±1.47 9.73±1.40 8.87±1.22 11.317＊＊26.758＊＊0.191术后7 d 7.75±2.51 7.16±1.83 6.41±1.44 6.21±1.32 1.378 11.473＊＊0.330

3 讨论

食管癌手术创伤大，患者应激反应强烈，术中需要单肺通气且术后镇痛较难达到完全无痛，而老年患者大脑血供降低致脑血流量减少，对缺氧的敏感性及对药物代谢能力均降低［2，8］。因此，老年食管癌患者POCD发生率普遍较高。目前，POCD的发病机制尚不明确。已有研究表明，麻醉深度、麻醉药物、手术时间、单肺通气、低氧血症、手术应激及疼痛程度等均可影响脑认知功能，出现 POCD［3，9］。本研究通过术中BIS监测使其维持在50～59，避免了麻醉深度对POCD的影响。研究表明，麻醉时BIS值维持在50～59 既降低了脑代谢水平，同时可最大程度地减少麻醉药物的神经毒性，减轻脑神经元的损伤［10］。本研究中除了药物使用不同外，各组均使用了相同的麻醉诱导方法和维持药物，避免了除麻醉药物外其他干预对POCD 的影响，而保持患者SPO2＞0.90，p（CO2）维持在 35～45 mmHg 避免了低氧血症对POCD的影响。

本研究结果显示，与对照组比较，七氟烷组术后1 d，DEX 组术后1、7 d，DEX+七氟烷组术后1、3、7 d POCD的发生率降低，与李军仕等［5-6］研究结果一致，表明两者联用降低POCD 发生率效果更好。HR、MAP 水平变化反映了机体的应激反应情况。与对照组比较，七氟烷组仅插管后HR水平降低，DEX组插管后及拔管时HR、MAP水平均降低，表明DEX较七氟烷可以更有效地抑制插管和拔管的应激反应，保持血流动力学的稳定，从而减少了应激反应引起的POCD。考虑原因为：（1）七氟醚吸入麻醉具备抑制下丘脑或边缘皮层向大脑皮层传递的作用，可有效阻断手术刺激的上行性神经传导，进而抑制应激反应，降低患者血液中糖皮质激素与儿茶酚胺水平，从而降低POCD的发生率［11］。（2）DEX是α2肾上腺素能受体激动剂，可通过激动突触前膜α2肾上腺素能受体，抑制去甲肾上腺素的释放，终止疼痛信号的传递；DEX 通过激动突触后膜α2肾上腺素能受体，抑制交感神经活性，从而引起血压和心率下降，产生镇静和缓解焦虑的作用且其持续时间更长［6，12］。然而，入室后、插管后及拔管时2 种麻醉方案对HR、MAP表达水平的影响均无交互作用，表明两药联用并不能叠加改善应激反应，具体原因不明。另外，与对照组、七氟烷组比较，DEX组和DEX+七氟烷组术后48 h VAS 评分0～3 分的患者比例明显增加，这可能与DEX可以与脊髓内肾上腺素能受体结合产生镇痛作用［12］，且可减少阿片类药诱发的痛觉过敏有关［13］，进而降低了患者对疼痛刺激的耐受程度。

S100β 蛋白和NSE 蛋白是反映脑损伤、谵妄发生的神经特异性蛋白，为反映神经元细胞死亡的敏感指标［14-15］。S100β 蛋白和NSE 蛋白在脑损伤初期便释放入血，一般几个小时即可升至最高，然后其水平开始下降［15］。Hemmerling 等［16］发现，患者处于麻醉状态和单肺通气期间会出现脑氧饱和度的明显降低。Suehiro 等［17］进一步研究显示，单肺通气期间低脑氧饱和度与MMSE 评分降低有关。另有研究显示，七氟烷预处理能减轻缺氧引起的脑组织损伤，通过改善血脑屏障的完整性对脑缺血起有效的保护作用［18-19］。本研究中七氟烷组和 DEX 组术后 1 d 血清中S100β蛋白、NSE蛋白水平较对照组均降低，表明2 种药物均可减轻患者的神经损伤。然而，本研究显示，与七氟烷组比较，DEX 组血清中S100β 蛋白、NSE 蛋白含量均持续降低可持续至术后7 d，表明DEX 保护作用持续时间更为持久，效果更好。研究认为，DEX 通过对促凋亡和抗凋亡蛋白的调节间接影响兴奋性神经递质谷氨酸释放量，亦可减少炎症介质和神经内分泌激素的释放，维持颅内稳态，从而减轻缺血性脑损伤，改善神经功能预后［20-21］。

综上所述，七氟烷和DEX预处理均可降低老年食管癌手术患者POCD 的发生率，机制可能与抑制术后血清中S100β 和NSE 蛋白水平的升高有关，DEX 效果更好，但两药联用对减轻大脑氧化应激反应、提高镇痛效果以及改善脑损伤并无明显优势。