13号染色体q33.2-q34缺失伴慢性肾脏病1例病例报告

冯春月 刘 飞 沈辉君 傅海东 毛建华

1 病例资料

女，12岁2月，因“发热伴咳嗽9 d，胃纳差5 d”于2021年2月收治于浙江大学医学院附属儿童医院(我院)。患儿9 d前出现发热(体温最高38.5℃，热型不详，物理降温后体温可降至正常)，伴单声咳嗽，随之出现胃纳减退，进食后呕吐，呕吐物为胃内容物，逐渐出现拒食，仅喝水。

患儿系G1P1，因宫内缺氧于孕38周剖宫产娩出，出生体重2 kg，Apgar评分不详。生长发育落后于正常同龄儿，半岁左右会抬头，2岁左右会走路，可独立行走；9岁以后走路不稳，需扶走；自幼语言发育落后，耳聋，能发声但口齿不清，能用肢体动作与家人交流；智力水平明显低下。患儿父母平素体健，否认近亲结婚，否认遗传性疾病家族史。母亲否认孕期服用药物、酗酒、接受放射性检查等。患儿胞弟6岁，体健。

既往史：患儿生后即诊断“先天性肛门闭锁，直肠会阴瘘”，3月龄至1岁6个月期间先后予结肠造瘘术、肛门成形术、肠造瘘回纳术。生后心脏听诊发现胸骨左缘2～3肋间3/6级柔和杂音，P2分裂；心脏超声显示房间隔缺损(继发孔直径2.1 cm)，冠状静脉窦扩大，左上腔静脉残存；1岁9个月时全麻体外循环下行房间隔缺损修补术。听力筛查双耳均未通过，4岁时行人工耳蜗植入术。1岁6月时尿常规显示尿蛋白++，尿红细胞85·μL-1，尿比重1.015；血肌酐31 μmol·L-1；肝胆胰脾超声未见异常；泌尿系超声双肾形态未见异常，包膜光滑，皮质回声均匀，肾盂不扩张；头颅CT显示前额稍尖，脑结构未见异常。4岁半时行染色体核型分析(图1A)：46，XX，del(13)(q33)；基因芯片分析(Affymetrix CytoScan HD Array，图1B)提示13q33.2-q34发生缺失，缺失片段大小约8.8 Mb，涉及OMIM基因共27个，包括EFNB2、ARGLU1、LIG4、SLC10A2、TNFSF13B、IRS2、COL4A1、COL4A2、CARS2、ING1、ARHGEF7、SOX1、ATP11A、MCF2L、F7、F10、PROZ、PCID2、CUL4A、LAMP1、ADPRHL1、TFDP1、ATP4B、GRK1、GAS6、RASA3、UPF3A。

图1 患儿染色体核型图和基因芯片检测结果

体格检查：T 37.5℃，P 112次/min，R 24次/min，BP 106/48mmHg。神志欠清，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，呼之反应迟钝，表情淡漠，精神反应欠佳，颈抵抗。身长115 cm(<-3SD)，体重15 kg(<-3SD)，头围47 cm。小头畸形、眼距宽、鼻梁扁平，面色苍白，皮肤、巩膜无黄染，皮肤干燥，弹性差，皮下脂肪薄，胸部正中线可见长约8 cm手术瘢痕，上腹部可见长约5 cm手术瘢痕。两肺呼吸音粗，未闻及啰音，心律齐，心前区未闻及杂音腹软，无压痛，肝脾肋下未及。四肢肌张力高，肌力正常，四肢屈曲，双足内收，双侧巴氏征阳性，踝阵挛阳性。乳房未发育，未见腋毛；女性会阴，未见阴毛，肛周可见陈旧性手术瘢痕。

辅助检查：血常规WBC 14.4×109·L-1，Hb 75 g·L-1，PLT 425×109·L-1，CRP<0.5 mg·L-1。血气和电解质分析：pH 7.198, K+2.5 mmol·L-1， Na+125 mmol·L-1，HCO3-9.1 mmol·L-1，实际碱剩余(ABE)

-17.6 mmol·L-1, 标准碱剩余(SBE)-17.5mmol·L-1。血生化显示钙1.58(参考值：2.20～2.65) mmol·L-1，磷1.01(参考值：1.29～2.26) mmol·L-1，肌酐258 μmol·L-1，尿素 28.7 mmol·L-1，尿酸652 μmol·L-1, 胱抑素C 2.03 mg·L-1，eGFR 16.2 mL·min-1·1.73 m-2。甲状旁腺素437.4(参考值：<78.4)pg·mL-1。 免疫球蛋白和补体、凝血谱、血氨、促红细胞生成素、抗核抗体20项、T细胞亚群检测、乙肝5项定性、HIV、梅毒螺旋体、丙肝、脑脊液常规、脑脊液生化及培养均未见异常。尿常规显示，尿蛋白+，尿红细胞镜检4～11个/HP。24 h尿蛋白定量1 218.7 mg。尿微量白蛋白102.8(参考值0～20) mg·L-1，尿α1微球蛋白118.6(参考值0～12)mg·L-1，尿β2微球蛋白 31.4(参考值0～0.3)mg·L-1。泌尿系B超显示，左肾大小6.4 cm×3.1 cm，右肾大小6.5 cm×2.6 cm，皮质回声明显增强，皮髓质分界不清；诊断“双肾外形偏小，双肾弥漫性病变”；左肾静脉未见明显受压。心脏彩超示，冠状静脉窦扩大，左上腔静脉残存，三尖瓣轻度反流。肝胆胰脾B超未见异常。X线胸片显示，两肺野模糊，胸骨和肋骨骨质疏松，肋骨前端稍膨大，右第1～4后肋、左第2～4后肋透亮线影。心电图显示，窦性心动过速，Ⅰ度房室传导阻滞，Q-T间期延长，ST段改变。头颅CT示脑沟裂宽深。

诊治经过：入院诊断为慢性肾脏病(CKD)4期，急性支气管肺炎，代谢性酸中毒，电解质紊乱，中度贫血，染色体异常，脑发育落后，生长发育迟缓，肛门闭锁术后，先天性心脏病术后。予补钾补液、抗感染、纠酸、补钙及活性维生素D、补铁及促红细胞生成素等对症支持，患儿体温恢复正常，咳嗽减少，胃纳好转。代谢性酸中毒、低钾血症、贫血有所改善，血尿、蛋白尿及肾损伤无明显改善。入院第13天复查血常规：WBC 5.8×109·L-1，Hb 90 g·L-1，PLT 146×109·L-1，CRP<0.5 mg·L-1。血气分析PH 7.387, K+3.3 mmol·L-1， Na+137 mmol·L-1，HCO3-18.3 mmol·L-1，ABE -5.4 mmol·L-1, SBE -5.1 mmol·L-1, Lac 1.1 mmol·L-1。血生化显示，钙1.95 mmol·L-1，磷0.40 mmol·L-1，镁0.78 mmol·L-1，肌酐237 μmol·L-1，尿素 10.2 mmol·L-1，尿酸229 μmol·L-1, 胱抑素C 2.36 mg·L-1。尿常规显示，尿蛋白+，尿红细胞镜检4个/HP。每日尿量约600 mL，血压稳定，予出院。

出院半年时随访，患儿食欲可，每日尿量600～800 mL，血压正常，尿蛋白+，尿红细胞镜检5个/HP；血常规Hb 95 g·L-1，血肌酐242 μmol·L-1。

长期治疗计划：因患儿存在持续蛋白尿、生长发育迟缓、中度贫血、钙磷代谢紊乱等慢性肾脏病的常见并发症且控制不佳，建议长期避免应用肾毒性药物，监测血压、尿量，口服骨化三醇及钙剂以改善肾性骨病，应用铁剂及促红细胞生成素以维持Hb 110～120 g·L-1，定期监测心肺功能，CKD进入5期后需肾脏替代治疗，首选腹膜透析和血液透析。

2 讨论

13q缺失综合征是由于13号染色体长臂部分缺失导致的严重综合征[1]。早在1969年Allderdice等[2]即报告“13号染色体缺失综合征”，该病临床表型多样，根据遗传物质缺失的部位和大小可分为3种类型。①13q32带附近染色体区域缺失：一般表现为轻到中度的智力低下和面部畸形；②13q32带缺失：表型最严重，通常包括脑、眼、远端肢体、泌尿生殖道和胃肠道的畸形，以及严重的智力低下和身材矮小；③13q33-q34带远端缺失：多数表现为智力低下、小头畸形和男性生殖器畸形，一般不伴随其他严重畸形[3-5]。

本文患儿为13q33.2-q34缺失，除生长发育迟缓、特殊面容、生殖器畸形、听力异常、心脏异常外[6,7]，生后不久尿检即有蛋白尿及血尿，当时肾功能及肾脏大小无异常，此后未定期复查，12岁就诊时已为CKD 4期。Sagi-Dain等[1]总结了60例单纯13号染色体q33.1-q34缺失的相关临床表型。81.7%的患儿有发育迟缓和/或智力低下，约50%有面部畸形和小头畸形，约20%出现抽搐，心血管畸形、身材矮小和肌张力减退各占10%～30%，约10%出现泌尿生殖系统畸形。13号染色体上存在许多关键基因，但由于目前已报道的病例数量有限和外显率水平不同，致病基因尚未完全确定。表1根据目前已有文献的报道情况，总结了13号染色体q33-q34缺失相关的基因及功能。

表1 13号染色体q33-q34缺失相关的基因定位及功能

本文患儿的染色体缺失范围为13q33.2-q34(Chr13：106213795-115107733)，缺失区域包含27个基因。患儿在早期即出现血尿和蛋白尿，其后肾脏呈慢性病变，肾功能不全。推测本例患儿肾脏病变与13q33-q34缺失可能有关，因该区域包含多个发育相关基因，尤其是构成Ⅳ型胶原的同源基因COL4A1和COL4A2，这些基因的缺失或单倍体不足可导致肾脏病变，但具体发病机制尚未阐明。除了遗传因素，母亲怀孕期间服用致畸药物、酗酒等也可能影响胎儿肾脏发育。由于本文患儿未行全基因组检测，不能完全排除同时存在13q33-q34以外区域的基因存在致病变异的可能。此外，未对患儿父母做核型分析及基因芯片分析，无法明确患儿染色体缺失的来源。

回顾既往报道的13q33-q34缺失病例，有关肾脏病变的报道很少，其中1例2月龄男孩检查显示左肾缺如，但尿道无异常[8]；1例7岁女孩尿常规显示镜下血尿，肾脏超声显示左肾较小，肾脏MR显示左肾发育不全，核素肾动态显像显示左肾肾小球滤过率明显低下，右肾肾小球滤过率正常[9]。本文患儿肾脏病变类型在既往13q33-q34缺失病例中未见报道。

本病目前尚无特效治疗手段，主要是对症支持治疗。由于涉及多系统异常，需要多学科评估及协助治疗，以最大程度地延长患儿寿命及改善患儿的生存质量。