结直肠息肉发生相关因素的研究进展

程 婷 综述，芦永福 审校

(1.青海大学研究生院，青海 西宁 81000；2.青海大学附属医院消化内科，青海 西宁 81000)

结直肠息肉是结直肠黏膜上突向肠腔的隆起性病变[1]。近几年来，结直肠息肉发生率正在迅速增加，其按病理类型可分为腺瘤性息肉与非腺瘤性息肉。腺瘤性息肉被认为是大多数结直肠癌(CRC)的癌前病变，主要通过“腺瘤-癌”序列形成。最近研究提出，增生性息肉也可通过锯齿或微卫星不稳定途径导致CRC的形成[2]。一些结直肠息肉可能会引起胃肠道症状，如便血、胃痛、腹胀，这些症状会严重影响人类的健康和生活质量。更严重的是，其他无症状息肉可能会悄然发展为恶性肿瘤。探索结直肠息肉发病的危险因素可能是预防和控制该病的较好方法之一，但结直肠息肉发生机制尚不清楚，可能与性别、年龄、幽门螺杆菌(HP)感染、胆道疾病、代谢性疾病等有一定相关性。本文将从上述因素进行回顾和复习，为结直肠息肉的防治提供新思路。

1 性别、年龄与种族因素

随着年龄的增长，结直肠息肉及肿瘤的发生风险逐渐增加。WALLACE等[3]研究显示，在各年龄段，无论种族如何，女性发生结直肠息肉的风险均低于男性；50～65岁黑人发生结直肠息肉的风险高于白人，而50～80岁西班牙裔发生结直肠息肉的风险低于白人；在50～54岁白人男性中，结直肠息肉发生率为6.2%，并且近端结直肠息肉发生风险随年龄增长而增加。此外，接受筛查的黑人患侵袭性肿瘤的比例更高。LIEBERMAN等[4]在最早的一项按种族检查息肉发生率的报告中发现，与白人相比，黑人尤其是非裔美国人女性患息肉的风险更高。国内以往相关研究证实，男性结直肠息肉发生率高于女性，且高年龄组发生率高于低年龄组，但涉及种族结直肠息肉发生率差异的研究较少见。

2 生活与饮食习惯因素

2.1吸烟与饮酒 研究发现，经常吸烟是中国人群结直肠息肉存在和发展的独立危险因素。以往的研究揭示了吸烟和结直肠息肉之间存在潜在联系，如吸烟导致相关基因的甲基化减少、致癌物代谢酶的遗传变异、DNA修复基因EXO1和ATM的多态性突变、错配修复酶和XPC多态性等。烟草中含有许多致癌物，对结肠直肠黏膜产生了不可逆转的损伤，从而造成结肠直肠息肉的形成[5]。

值得一提的是，饮酒和吸烟常常共同影响许多疾病的发生和发展。2007年，国际癌症研究机构表示，有足够的证据表明很多恶性肿瘤与摄入酒精相关[6]。最近的荟萃分析表明，酒精还与大肠腺瘤和锯齿状息肉发生风险增加有关。饮酒与吸烟使发生结肠息肉的风险增加了1倍，这种现象可能是由于酒精和烟草中的尼古丁产生了某种未知的交叉反应，进一步导致结直肠黏膜发生了不可逆的损伤。此外，吸烟和饮酒可能会导致肠道微生物发生变化[7]，因此需要进一步探索吸烟与饮酒导致结直肠息肉发生的机制。

2.2饮食习惯因素 目前，人们越来越关注食品加工与红肉对结直肠息肉发生的影响。食品加工方法(如烤肉)会导致致癌的多环芳烃和杂环胺的形成，也会导致破坏DNA的自由基形成，最终引起肠道黏膜发生病变，从而导致结直肠息肉的发生[8]。有研究显示，随着人们生活质量的提高，人类摄入更多的高脂肪饮食，而饮食中过量的脂肪摄入是诱发肿瘤癌前病变(如腺瘤性息肉)和加剧结直肠肿瘤发生的危险因素[9]。与饮食有关的保护性因素包括蔬菜、水果和全谷物的摄入，其保护作用与膳食纤维的含量有关。膳食纤维的含量可以稀释、吸收和去除肠道中存在的致癌物，最终减少肠道息肉的形成。

3 代谢综合征因素

3.1肥胖 肥胖不仅与代谢性疾病、心脑血管等疾病发生有关，还与CRC、子宫内膜癌及乳腺癌等多种恶性肿瘤发生相关[10]。有学者认为，肥胖患者脂肪组织释放游离脂肪酸、生长因子、脂肪因子及其他的促炎因子，在调节恶性转化和癌症进展中起着关键作用[11]。肥胖患者多伴有胰岛素抵抗，表现为高胰岛素血症。当胰岛素及其类似物与相应受体结合后，可促进肠道上皮增殖、分化，抑制凋亡，从而导致结直肠腺瘤进一步发生癌变。

3.2糖尿病 关于糖尿病和结直肠腺瘤性息肉之间的联系，目前的研究结论尚不一致。DASH等[12]在黑人妇女健康研究中的一项病例对照研究发现，糖尿病与腺瘤性息肉的发生风险之间无整体关联。相反，SUH等[13]在一项对韩国3 505例患者的回顾性研究中发现，糖尿病患者发生腺瘤性息肉的比例更高。此外，在美国进行的一项病例对照研究发现，糖尿病与结直肠腺瘤性息肉的发生风险呈正比[14]。结直肠腺瘤性息肉与糖尿病并发的周围神经病变导致的胃肠道蠕动减慢有关。胃肠道蠕动减慢可导致长期便秘、排便不畅，肠道粪便淤积使肠黏膜暴露于毒素及致癌物的时间延长，肠黏膜屏障受到破坏，最终导致息肉发生。

3.3高血压 高血压与结直肠息肉发生的关系的研究很少见，而且研究结论也大不相同。目前的研究发现，高血压和多发性腺瘤是经结肠镜检查后复发性结直肠腺瘤的独立预测因子[15]。HUANG等[16]研究发现，高血压与进展期腺瘤性息肉发生有显著的相关性。然而，WATANABE等[17]研究发现，服用降压药控制血压是结直肠息肉发生的危险因素，但未详细阐述服用降压药物如何增加结直肠息肉发生风险的机制。除此之外，有些研究认为血压升高与结直肠腺瘤发生无明显的关系。然而，高血压与复发性结直肠腺瘤之间的联系或相互作用仍不确定，需要进一步研究与阐明。

3.4高脂血症 高脂血症可能是结直肠息肉发生的潜在危险因素。有研究表明，高水平的三酰甘油(TG)和胆固醇及低水平的高密度脂蛋白胆固醇是晚期结直肠腺瘤潜在的预警标记，但这一结论尚存在争议[18]。低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B将脂质转运至周围组织，从而引起一系列慢性炎症。在发生慢性炎症时，脂质的数量和质量都发生变化，且慢性炎症会损害胆固醇的正常运输并刺激代偿性变化，如LDL-C和极低密度脂蛋白胆固醇的合成，导致TG在肠细胞中积聚，从而导致肠道黏膜损伤，最终形成结直肠息肉。

4 肠道微生物因素

肠道微生物群是定居于人胃肠道的微生物(细菌、古细菌和真核生物)的集合，目前已经计算出这些微生物的数目超过10种。肠道细菌在调节宿主代谢中起着至关重要的作用，即吸收不消化的碳水化合物和脂溶性维生素，还有助于保持肠道屏障功能和针对病原菌定植的有效免疫反应[19]。肠道中细菌产生的硫化氢(H2S)与结直肠腺瘤的发生、发展有关，以及许多厌氧细菌菌株，如肠道沙门氏菌、梭菌、大肠杆菌和产气肠杆菌，可以用半胱氨酸脱硫酶将半胱氨酸转化为H2S、氨和丙酮酸。此外，一些肠道细菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、肠杆菌、葡萄球菌、芽孢杆菌、克雷伯菌、棒状杆菌和红球菌)可以通过亚硫酸盐还原产生H2S，H2S调节炎症、细胞缺血和灌注损伤，并对结肠上皮产生毒性作用，由此形成结肠息肉[20]。

5 HP感染因素

全世界HP的感染率高达50%，在中国、伊朗和其他发展中国家中，约有一半的人口感染了HP[21]。HP与结直肠息肉及CRC的发生是否具有相关性仍存在争议。HP被认为是胃癌的Ⅰ类致癌物，其在胃癌、胃黏膜相关淋巴样淋巴瘤和其他疾病的发生中的重要作用已得到证实。HP感染可以上调基底金属蛋白酶表达，其不仅可能参与结直肠腺瘤中CRC的发生，而且可能参与CRC的侵袭和转移。HP感染可能会增加胃泌素的释放，后者作用于肠上皮细胞并刺激环氧化酶-2(COX-2)的产生。COX-2是结直肠腺瘤发生、发展、侵袭和转移中的重要角色。更多的证据表明，CRC的病理严重程度与HP感染有关[22]。

6 胆道疾病因素

自1982年以来，胆囊疾病包括胆结石、息肉及胆囊切除术后状态与右半结肠癌之间的关联已经提出。粪便中次级胆汁酸的增加与结肠息肉的发生存在联系。结肠癌的主要病因是由于粪便中的次级胆汁酸在近端结肠中的吸收增加所致。粪便中的次级胆汁酸被认为具有致癌性。有研究提到了一种不同的机制，该机制表明了结肠左右两侧胆汁酸代谢的区域差异，胆汁酸可能会在穿过结肠时积聚，从而对左侧的黏膜产生更大的影响[23]。

7 结直肠憩室因素

憩室病被认为是最常见的和复杂的胃肠道疾病之一。结肠憩室的特点是结肠黏膜和黏膜下层通过结肠壁最弱处的肌肉层缺损而突出，结肠憩室、结直肠息肉和癌症在结肠镜检查中比较常见，特别是在50岁以上患者中。大多数结肠憩室患者一生都无症状，这种情况通常被称为憩室病或无症状憩室。国外研究发现，在40岁以下的人群中，憩室发生率估计约为5%，65岁以上则增加到65%～70%，结肠癌可能与憩室疾病史和个人息肉史有关。RONDAGH等[24]对2 310例患者进行了横断面研究，结果发现，结直肠憩室与结直肠息肉的关系受患者年龄的影响，在60岁以下患者中，憩室患者结直肠息肉发生率明显高于无憩室患者，而且结肠憩室、结直肠腺瘤与癌症的关系可能与结肠黏膜上皮增殖有关[25]。

8 肢端肥大症因素

肢端肥大症患者有发生结肠腺瘤性息肉的风险。肢端肥大症的特征在于生长激素(GH)和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平均分泌过高，其通常是由于分泌GH的垂体腺瘤引起的。GH和IGF-1在细胞增殖和分化的调节中起重要作用。结肠上皮细胞的增殖指数与血液循环中IGF-1水平呈正比，因此，肢端肥大症患者良性和恶性病变风险均增加[26]。此外，肢端肥大症患者结肠比一般人群长20%左右，在结肠镜插入过程中更有可能在骨盆形成内镜回路。肢端肥大症患者进行结肠镜检查的时间明显长于一般人群，这有可能在结肠中发现更多的息肉。目前的指南建议，对于诊断为肢端肥大症且超过40岁患者，应常规进行结肠镜检查，并定期复查，以筛选结直肠肿瘤[27]。

9 其 他

9.1夜班工作 西班牙的一项病例对照研究发现，与未轮班工作组相比，轮班工作组患CRC的风险会增加。一项关于澳大利亚女工的研究表明，与没有夜班工作的人群相比，夜班工作超过7.5年的人群发生CRC的风险为0.95(95%CI：0.57～1.58)。一项研究发现，每晚睡眠时间少于6 h的人患结直肠腺瘤的风险会增加。PATEL等[28]发现，较短睡眠时间与肿瘤坏死因子α水平增加有关。对于夜班工人，大肠息肉风险增加的原因可能是夜间光照导致褪黑激素减少，以及昼夜节律紊乱引起的昼夜节律调节基因PER2突变。夜班光照降低了血清褪黑激素水平，而褪黑激素可以增加抑癌基因p53的表达，因此，夜班期间光照可能会通过降低血清褪黑激素的产生而降低肿瘤抑制基因的表达，从而进一步导致结直肠息肉的发生。此外，2个昼夜节律性调节基因Per2和Per1调节结肠和非结肠癌细胞中的β-catenin和细胞增殖，而Per2突变可使结直肠息肉发生风险增加[29]。这些研究均表明，夜班工作增加了结直肠息肉的发生风险。

9.2高血红蛋白水平 结直肠息肉与代谢性疾病(如代谢综合征和非酒精性脂肪肝病)是密切相关的，这种关联可能暗示高血红蛋白水平是疾病发生的主要因素。尽管目前尚不清楚将高血红蛋白水平与结直肠息肉联系起来的具体机制，但一个可能的原因是：高含量血红蛋白(一种含铁的金属蛋白)会引起铁诱导的氧化应激和相对的抗氧化剂消耗增加，这一过程已被证明可促进致癌。这一假设可能支持以下可能性：血红蛋白水平升高是结肠腺瘤形成及其通过“腺瘤-癌”序列转化为癌的累加因子[30]。

9.3抗生素的使用 目前，抗生素的使用越来越广泛，滥用抗生素对人类带来的危害越来越严重，在治疗一些特殊的细菌时需要使用的抗生素的级别也越来越高。长期反复使用抗生素对人体造成了一系列的不良反应。抗氧抗生素的使用与患结肠癌的风险增加有关。使用非抗氧抗生素患结肠和直肠癌的风险更高。相关研究表明，长期使用抗生素导致的肠道菌群失调可能是结直肠息肉发生和癌变的重要因素之一[31]。

10 小 结

对于大于45岁、长期吸烟与饮酒的男性及进入绝经期后的女性，应定期进行结肠镜检查，并应该积极控制体重，减少过量高脂肪饮食及烧烤类食物的摄入，多食富含膳食纤维的蔬菜、水果等，以增加肠道蠕动，避免肠道内有害物质长时间停留。对于患有高血压、糖尿病、高脂血症患者，应积极服用药物控制，避免疾病对身体产生进一步损害。对于HP感染患者，应及时根除HP以降低其对胃黏膜及肠道黏膜的进一步损伤。对于其他与结直肠息肉发生的相关危险因素，如：长期服用降压药物、夜间工作、高血红蛋白水平、使用抗生素等，应进一步加强结直肠息肉发生机制的研究[32]。