抗NMDA受体脑炎患者临床特征及预后影响因素的研究

苗爱亮，余传勇，郁媛文，王小姗，葛剑青*

1南京医科大学附属脑科医院神经内科，2视频脑电图室，江苏 南京 210029

抗N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体（N⁃methyl⁃D⁃aspar⁃tate receptor encephalitis，NMDAR）脑炎于2007 年由Dalmau 等［1］首次提出，是一种与抗NMDAR 抗体相关的自身免疫性脑炎。NMDAR 是由2 个1 型谷氨酸亚单位，1个2型谷氨酸亚单位和1个3型谷氨酸亚单位组成的异聚体，参与神经系统中记忆学习形成、突触传递调节、触发突触重塑等过程，抗NMDAR抗体攻击大脑相关脑区，从而引起特征性临床表现［2］。抗NMDAR 脑炎分为前驱期、急性期、恢复期、慢性期［3］。急性期抗NMDAR 脑炎主要临床表现为精神症状、记忆力减退、癫痫发作、意识障碍、不自主运动、语言障碍［1，3-8］。目前，该病的大样本随访研究少见，本文对南京医科大学附属脑科医院神经内科收治的抗NMDAR脑炎患者的临床特征进行回顾性分析，并进行随访和预后评估，为本病的诊断和治疗提供参考。

1 对象和方法

1.1 对象

收集南京医科大学附属脑科医院诊断的106例抗NMDAR 脑炎患者（男48 例，女58 例），诊断标准如下：快速出现（病程<3个月）的以下1项或多项症状：精神行为异常、认知障碍、语言障碍、意识障碍、癫痫、不自主运动、自主神经功能异常、中枢性低通气；脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）NMDAR 抗体IgG 阳性伴或不伴有血NMDAR 抗体IgG 阳性，抗体由间接免疫荧光法检测；同时排除其他诊断，包括病毒性脑炎、脑肿瘤、代谢性疾病、药物中毒等［9］。本研究通过南京医科大学附属脑科医院伦理委员会的批准（2020⁃KY031⁃01）。

1.2 方法

收集患者临床资料，包括年龄、性别、临床症状、CSF 抗体滴度、脑电图（electroencephalography，EEG）、动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）、腰穿结果、是否合并肿瘤、是否收入重症监护室（intensive care unit，ICU）、是否复发、免疫治疗。根据研究［10］及我们临床观察，1∶1 和1∶3.2 CSF抗体滴度为低抗体滴度；1∶10、1∶32 和1∶100 CSF 抗体滴度为高抗体滴度。根据Noachtar等分类标准将EEG背景活动分为正常，轻度异常，中度异常及重度异常［11］。免疫治疗至少12 个月后采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）进行评估预后，mRS≤1为预后良好，mRS≥2为预后不良。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。两组间比较采用t检验。采用二分类Logistic回归分析影响抗NMDAR 脑炎患者预后相关因素。P<0.05 为差异有统计意义。

2 结果

2.1 一般情况

回顾分析106例抗NMDAR脑炎，男性患者年龄大于女性［（36.49±2.3）岁vs.（25.94±1.64）岁，P＜0.001］。60 例抗NMDAR 脑炎患者CSF 抗体滴度≥1∶10，37 例抗NMDAR 脑炎患者CSF 抗体滴度为1∶1或1∶3.2。其余9例未能成功收集CSF，但2次血清抗体阳性。6例抗NMDAR脑炎患者合并畸胎瘤；1例合并垂体微腺瘤。

2.2 临床表现

抗NMDAR脑炎患者典型临床症状主要包括精神行为异常、认知障碍、语言障碍、意识障碍、癫痫、不自主运动、自主神经功能异常、中枢性低通气。74.5%（79/106）抗NMDAR 脑炎患者出现行为异常；61.3%患者以行为异常起病。癫痫见于67.0%（71/106）抗NMDAR 脑炎患者；31.1%患者以癫痫发作起病。口周不自主动作见于10 例高CSF 抗体滴度的女性患者高峰期。统计每位患者出现典型临床症状的数量，发现伴有高CSF 抗体滴度抗NM⁃DAR脑炎患者出现临床症状的数量多于伴有低CSF抗体滴度的患者（女性：4.06±0.98vs.1.88±0.86，P＜0.001；男性：2.29±1.0vs.1.50 ±0.79，P=0.006）。同样，女性患者出现的症状明显多于男性患者（4.06±0.98vs.2.29±1.0，P＜0.001，图1）。

图1 抗NMDAR脑炎患者临床症状数量与性别、脑脊液抗体滴度的关系Figure 1 The association between number of clinical symptoms and gender，CSF antibody titers

2.3 影像学

72.5 %（74/102）抗NMDAR 脑炎患者T2/液体衰减反转恢复（fluid⁃attenuated inversion recovery，FLAIR）正常；27.45%患者T2/FLAIR 异常。病灶主要位于海马（11.8%，12/102），颞叶（12.7%，13/102），岛叶（6.9%，7/102），顶叶（7.8%，8/102），额叶（3.9%，4/102），枕叶（0.98%，1/102），白质（3.9%，4/102），基底节区（2.9%，3/102），丘脑（0.98%，1/102），脑干（0.98%，1/102），小脑（0.98%，1/102）及胼胝体（0.98%，1/102）（图2）。23例进行ASL检查，均出现高灌注，其中13 例患者T2/FLAIR 正常，9 例患者T2/FLAIR 异常信号，1例未成功采集T2/FLAIR。伴有T2/FLAIR 异常信号的患者CSF 有核细胞数明显高于T2/FLAIR 正常的患者（89.63±29.53vs.18.44±7.42，P＜0.001）。同样，伴有T2/FLAIR 异常信号的患者CSF 蛋白明显高于T2/FLAIR 正常患者（0.63±0.06vs.0.40±0.03，P=0.002）。

图2 抗NMDAR脑炎患者脑损伤区域Figure 2 Brain lesions in patients with anti⁃NMDAR en⁃cephalitis

2.4 脑电图

共收集来自92 例患者的114 份不同时期EEG。发现EEG 背景活动在起病12 d 时明显加重（图3）。85例患者同时收集到CSF抗体滴度和EEG（107份）。在疾病高峰期（12～60 d）76例患者同时收集到CSF抗体滴度和EEG（91份）。分析来自76例患者高峰期（平均19.5 d）EEG。重度异常背景活动15 例患者；中度异常背景活动32 例患者；轻度异常背景活动25例患者；正常背景活动4例患者（图3）。

图3 抗NMDAR脑炎患者脑电图结果Figure 3 EEG from patients with anti⁃NMDAR encephalitis

2.5 影像预后相关因素分析

103例患者接受一线免疫治疗；3例接受二线免疫治疗；1例行畸胎瘤切除术，并接受免疫治疗。免疫治疗至少12个月后（平均19个月），37例mRS<2分，53 例mRS≥2 分。16 例免疫治疗后未达到12 个月。使用二元Logistic 回归分析性别、年龄、EEG 背景活动、临床症状数量、CSF 抗体滴度、是否出现意识障碍、影像学、是否复发、是否收入ICU、回访时间与预后之间关系。分析结果提示意识障碍（P=0.004）、EEG 背景活动（P=0.001）、临床症状数（P＜0.001）、CSF抗体滴度（P＜0.001）为预后差的独立危险因素（表1）。

表1 影响抗NMDAR脑炎患者预后相关因素Table 1 Factors associated with prognosis in patients with anti⁃NMDAR encephalitis

3 讨论

本研究主要集中在抗NMDAR脑炎的临床特征和预后相关因素。男性患者年龄大于女性患者（P＜0.001）。抗NMDAR 脑炎患者主要临床症状包括行为异常和癫痫发作。在本研究中，61.3%（65/106）的抗NMDAR 脑炎患者的初始症状为行为异常。以癫痫发作为首发症状的患者占31.3%（33/106）。此外，54.9%（39/71）的癫痫是局灶性的。大多数患者的初始症状是行为改变和癫痫发作，这与先前的研究结果一致［12］。在一项观察性队列研究中，87%的患者在第1个月末表现出4种或4种以上的症状［13］。本研究探讨抗NMDAR脑炎患者临床症状数是否与CSF抗体滴度及性别有关。CSF抗体滴度高的患者比CSF 抗体滴度低的患者出现更多的临床症状，这与本课题组以前的研究结果一致［5］。连续口周不自主动作主要见于高CSF抗体滴度女性患者的疾病高峰期，这可能是该病高峰时期的一个特征性的症状。在持续咀嚼过程中，同步EEG记录中未见癫痫样放电，且抗癫痫药物无效［5］。

在既往研究中，37.2%～50.0%的患者MRI 为异常［14-15］。本研究发现在疾病的高峰期27.45%（28/102）患者MRI 为异常。病灶主要位于海马、颞叶、岛叶等。本研究发现13 例T2/FLAIR 正常的患者ASL却显示局灶性高灌注。或许，ASL对抗NMDAR脑炎患者大脑病灶识别高于T2/FLAIR［7］。既往研究发现，头颅MRI异常与疾病预后无相关性［16］。此外，伴有T2/FLAIR 异常的抗NMDAR 脑炎患者CSF细胞数、蛋白明显高于T2/FLAIR 正常的抗NMDAR脑炎患者。

脑电图出现的δ刷以及颞区类α节律对抗NM⁃DAR脑炎患者诊断有着重要的意义［17-18］。一项基于成人的队列研究发现，若发病19 d 左右的第1 份EEG显示正常的后头部节律，往往预示着良好的临床结果。而重度EEG 异常提示预后较差［17］。在本研究中，用二元Logistic 回归分析疾病高峰期（平均19.5 d）EEG背景活动与预后关系，发现EEG背景活动越差，预后也越差。抗NMDAR 抗体主要攻击NMDAR 中的1 型谷氨酸亚单位，导致突触后膜NMDAR 数量减少，这种损害可以通过去除抗体来逆转［15］。研究还发现CSF抗体滴度高的患者比CSF抗体滴度低的患者有更多的临床症状。CSF抗体滴度及临床症状数量也是预后较差的独立危险因素。另外，研究发现病程中出现意识障碍往往提示预后不佳。既往研究发现早期治疗和未收入ICU治疗提示预后较好［14］。本研究发现是否收入ICU并不是预后不良的预测因素。因为ICU 床位的短缺，很多重型抗NMDAR 脑炎患者并未收入ICU。但所有收入ICU 治疗的患者预后不佳（mRS≥2）。复发被定义为出现新的症状，或在至少2 个月的改善或稳定后症状恶化。虽然在本研究中，复发不是预后不良的预测因素，但所有复发患者的预后都很差（mRS≥2）。Titulaer 等［14］对抗NMDAR 脑炎患者进行了中位持续时间为24 个月的随访，该研究中有7.8%的患者经历了1次或多次临床复发。

抗NMDAR脑炎患者病程中出现的临床症状数与CSF 抗体滴度有关。T2/FLAIR 异常的患者CSF有核细胞和蛋白高于T2/FLAIR 正常患者。意识障碍、EEG 背景活动恶化、病程中出现的临床症状数量和CSF抗体滴度增高是预后不良的预测因素。