高尿酸血症对代谢性疾病影响的纵向分析

陈佳欣 邱洪斌 李洪龙 陈 哲 赵 鹏 程 宇 李省三 薛海峰 娄峰阁

高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)是一种以体内尿酸水平升高为标志的代谢性疾病，主要表现为体内嘌呤代谢异常，尿酸生成过多或排泄减少。有研究显示，HUA不但与痛风、心血管疾病、肾脏疾病有关，还与代谢综合征等疾病的发生和发展密切相关[1,2]。HUA目前已成为仅次于糖尿病的另一种严重的代谢性疾病，受到医学工作者的广泛重视。随着HUA和痛风发生率的不断升高，控制HUA的发生和发展已成为临床的又一重要工作，避免其进一步发展为痛风，这也提示应该更加重视无症状HUA的预防和治疗，提高这一人群的生活质量。

本研究依托黑龙江省齐齐哈尔市两所三甲医院体检中心，对进入该医院健康体检人群进行连续3年的队列研究，探讨HUA与高血压(hypertension, HTN)、高脂血症(hyperlipidaemia, HLP)和糖尿病(diabetic mellitus, DM)等代谢性疾病之间的相关性，为预防和治疗HUA和相关代谢性疾病提供理论依据。

对象与方法

1.研究对象：本次数据来源于齐齐哈尔市两所三甲医院体检中心数据库，为2017～2019年3年纵向监测数据。入选标准：2017年参加健康体检年龄≥18岁；2017年1月～2019年12月连续3年参加健康体检。排除标准：任意一年体检数据缺失；存在他人代检情况；性别与年龄等基本信息不全；尿酸水平升高并伴有痛风临床表现的人群；伴有严重的肝、肾、肺功能不全等器质性病变的人群。按照上述入选和排除标准进行严格筛选，最终确定本次研究对象共2033例，其中男性838例，平均年龄42.92±9.68岁；女性1195例，平均年龄41.71±9.42岁。

2.诊断标准：HUA诊断标准：参照第6版《内科学》教材，符合高尿酸血症的诊断标准，男性血清尿酸水平(uric acid, UA)>417μmol/L，女性血清尿酸水平>357μmol/L。高血压诊断标准：参照《中国高血压防治指南》高血压诊断标准，即收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。高脂血症诊断标准：根据《中国成人血脂异常防治指南》标准，符合TG≥1.70mmol/L、LDL-C≥4.14mmol/L、HDL-C<1.04mmol/L或TC≥5.72mmol/L中任一项即可诊断为高脂血症。糖尿病诊断标准：采用中华医学会糖尿病分会制定的2010年版《中国2型糖尿病指南》标准，即FPG≥7.0mmol/L。

3.统计学方法：采用Epidata3.1进行数据资料录入，使用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析，计数资料用频率(%)表示，组间采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。本研究采用队列分析方法，对同一对象相关指标进行3次测量，在研究HUA与高血压、高血脂、糖尿病发生率关系时，需要考虑各个测量值之间是否具有相关性，采用广义估计方程(generalized estimate equation, GEE)处理相关性，以二元Logistic回归为关联函数，工作相关矩阵选用未结构化，编码为主体变量。GEE模型建模步骤：分别以性别拟合模型1(建立控制时间变量的因变量与自变量之间的函数关系)、模型2(在模型1的基础上建立控制年龄变量的因变量与自变量之间的函数关系)、模型3(在模型2的基础上建立控制其他相关变量的因变量与自变量之间的函数关系)3个GEE模型，观察在逐步控制时间、年龄和相关指标后高尿酸血症对高血压、高脂血症、糖尿病等几种常见代谢性疾病的影响。GEE模型评价采用QIC和QICc统计量对GEE模型拟合效果进行评价，即QIC和QICc值越小，模型越优。

结 果

1.基本情况：本研究对象共2033例，其中，男性838例，占比41.22%，平均年龄42.92±9.68岁；女性1195例，占比58.78%，平均年龄41.71±9.42岁。

2.高血压、高脂血症和糖尿病发生率：详见表1；无论男性和女性，高血压、高脂血症和糖尿病发生率在各时间组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，伴随时间呈逐年增高趋势，详见表2。

表1 研究人群高尿酸血症、高血压、高脂血症和糖尿病发生率(%)

表2 研究人群各年间高尿酸血症、高血压、高脂血症和糖尿病发生率比较

3.不同性别HUA对高血压、高脂血症和糖尿病发生率的影响：男性中高尿酸血症组患高血压和高脂血症的风险分别是正常组的2.120倍和2.864倍，且在模型1～3中可见QIC和QICc值逐渐变小，模型拟合好，但高尿酸血症对糖尿病影响差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。女性中高尿酸血症组患高血压、高脂血症和糖尿病的风险分别是正常组的2.495、3.655和1.986倍，且从模型1～3中QIC和QICc值逐渐变小，模型拟合好，详见表4。

表3 男性HUA对高血压、高脂血症和糖尿病影响的GEE分析结果

表4 女性HUA对高血压、高脂血症和糖尿病影响的GEE分析结果

讨 论

本研究数据为3年随访的纵向数据，考虑数据间的相关性采用广义线性模型(GEE)，较好地对模型进行拟合。研究结果显示，高血压、高脂血症和糖尿病随着时间推移发生率呈明显增高趋势，表明时间为3种代谢性疾病的影响因素之一。同时通过查阅相关文献发现，Sakakibara等[3]对加拿大社区进行的调查显示，代谢性疾病高发于高年龄，可以确定年龄作为代谢性综合征的危险因素，因此在进行GEE模型分析时将时间、年龄因素作为混杂影响因素在各模型中进行控制，得出更优的拟合模型(QIC和QICc值逐渐变小)。

结果显示，高尿酸血症是高血压的危险因素(OR>1，P<0.05)，这与Saladini等[4]和Sung等[5]国外研究者的研究结果一致，既往也有多项研究发现HUA与高血压发病之间呈显著相关性[6]。虽然目前尿酸引起高血压的发病机制尚不明确，但尿酸通过多种可能途径引起高血压的发生。尿酸能够参与人体的炎性反应和氧化应激，尿酸生成过程中会产生超氧化物，超氧化物与人体内一氧化氮结合，从而降低一氧化氮的含量，使内皮功能发生障碍，血管舒张功能受损，导致血压升高[7]。Komers等[8]在糖尿病早期研究中使用黄嘌呤氧化酶抑制剂，能够有效降低血清尿酸，减少肾脏结构改变和尿蛋白的发生，进而降低血压。Gunawardhana等[9]对高尿酸血症患者应用非布索坦，通过与对照组比较发现，可有效降低高尿酸血症患者的血压，改善肾功能，预示未来黄嘌呤氧化酶抑制剂可作为高尿酸血症患者常规辅助降压药。

同时分析发现无论男性和女性，HUA是高脂血症发病的危险因素。梅彩霞等[10]研究发现，肥胖与高尿酸血症具有高度相关性，且笔者前期对佳木斯地区人群的研究也显示血清 TC、TG、FPG与 HUA 密切相关[11]。Ali等[12]研究结果同样发现，HUA与高脂血症发病呈正相关，原因可能是SUA 升高不仅下调脂蛋白酶活性，减少TG分解，也可以促进 LDL-C 氧化，导致TG水平升高，诱发或加重脂代谢紊乱。

血尿酸与糖尿病的关系以及在糖尿病慢性并发症中的作用也越来越引起人们关注，在本研究男性人群中高尿酸血症对糖尿病的影响在GEE模型中并未显现(P>0.05)，但显示高尿酸血症是女性发生糖尿病的危险因素，同样的结果在其他一些研究中也有类似发现。Yamada等[13]对11717例体检人群(男性6408例，女性5309例)进行了4年随访，结果发现，控制年龄等变量后，女性空腹血糖受损或糖尿病发生风险比较，血尿酸最高组是最低组的1.85倍，而男性血尿酸最高组与最低组空腹血糖受损或糖尿病发生风险比较，差异无统计学意义。越南国家营养研究所在高尿酸血症与2型糖尿病相关性研究中报道，在控制人口学变量和临床指标等混杂因素后，高尿酸血症是女性糖尿病的独立危险因素，OR值为2.49，但在男性中差异无统计学意义[14]。首都医科大学科研团队在一项高尿酸血症与糖尿病关系的前瞻性队列研究中发现，高尿酸血症患者中患糖尿病的风险增高1.48倍[15]。Choi等[16]研究证实了尿酸可抑制一氧化氮的生物活性，而胰岛素需要一氧化氮来激活其对葡萄糖的摄取。但也有学者认为血糖水平与高尿酸血症无相关性，二者关系的结论尚未统一[17,18]。因此，对于血糖与HUA的关系需要开展更多的前瞻性研究进一步探讨，尤其在男女性别中出现的差异，其内在机制还有待于明确。

综上所述，高尿酸血症与高血压、高脂血症和糖尿病等代谢性疾病之间存在紧密联系，监测尿酸水平、有效干预高尿酸血症对降低高血压病、高脂血症和糖尿病等代谢性疾病的发生风险具有重要的临床意义。