妊娠晚期B族链球菌感染的耐药性及对孕产妇凝血功能影响

徐雪丽 王彩娟 马学娟 赵赛红

1.浙江省临海市妇幼保健院(317000)；2.浙江省台州医院

B族链球菌(GBS)主要寄存于消化道与泌尿生殖系统之中[1]。正常生理状态下，女性是通过微生态菌群、内分泌的调节，以及解剖结构来维持正常的阴道微生态系统[2]。当女性处于妊娠阶段，会通过分泌大量的雌性激素及提升糖原合成量，破坏生殖道内微生物环境平衡，促使菌群失调，增加GBS感染风险。经统计发现，妊娠妇女感染GBS占10%～30%，不仅能够引发宫内感染、胎膜早破等不良妊娠结局，并且会在一定程度上增加新生儿败血症及肺炎的发生几率[3]。早期诊断并尽早实施有效治疗有利于改善妊娠结局。也有研究表示，妊娠晚期孕妇感染GBS会引发凝血功能异常，但临床上关于此方面研究报道较少，尚不清楚其作用机制。故本次选取妊娠晚期孕妇临床资料进行回顾性分析，探讨妊娠晚期GBS感染对孕产妇凝血功能的影响，以及通过药敏试验选择合适的药物治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年2月-2020年2月本院诊治的妊娠晚期孕妇286例临床资料，根据有无GBS感染分为感染组(96例)与非感染组(190例)。纳入标准：①孕周>28周；②符合GBS感染的诊断标准，即GBS培养为阳性；③临床资料完整；④单胎活产。排除标准：①并发恶性肿瘤疾病；②存在严重凝血功能障碍；③存在长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素史。本研究经本院伦理委员会审批。患者均签署知情同意书。

1.2 实验室检测

①细菌培养试验：采用无菌试子沿着阴道下1/3处旋转1周采集分泌物，放入无菌试管内待检。将采集分泌物试子在哥伦比亚血琼脂平板上接种，置35℃培养箱培养18～24h后，挑取可疑菌落单独培养，经涂片行革兰染色镜检，呈链球状排列，触酶试验为阴性表示为GBS阳性。②药敏试验测定：选择纸片扩散法，将GBS菌均匀涂布在MH血平板上，张贴各种抗生素纸片，培养一段时间后，根据“美国临床标准化委员会(CLSI)2012标准”评价抗菌药物的敏感性与耐药性。③凝血指标检测：取妇女空腹静脉血，采用全自动凝血分析仪检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶时间(TT)，计算国际标准化比率(INR)。

1.3 治疗方法

感染组患者在GBS感染确诊后立即行青霉素钠(成都倍特药业股份有限公司)治疗，240万U/d静脉滴注，连续给药3d；待产时(羊膜破裂或子宫宫口开至2cm)再次予以青霉素钠治疗，首次剂量480万U，随后调整为每6h一次，240万U，停药时间为开始分娩或剖宫产手术后。

1.4 观察指标

①分析121株GBS对抗菌药物的耐药性、中介率、敏感性；②评估感染组与非感染组的PT、APTT、FIB、TT、INR，以及妊娠结局(胎膜早破、宫腔感染、胎儿窘迫、早产)；③观察治疗前后患者凝血功能指标及新生儿并发症情况(新生儿肺炎、新生儿窒息、病理性黄疸、败血症、脑膜炎)。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 一般临床资料

两组孕妇一般资料齐同(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 耐药性分布

药敏结果显示，121株GBS对青霉素G、氨苄西林、万古霉素、头孢吡肟、头孢曲松、美洛培南、利奈唑胺抗菌药物无耐药性；对红霉素、左氧氟沙星、四环素、加替沙星、克林霉素抗菌药物检出耐药菌株。见表2。

表2 121株GBS对抗菌药物的耐药性分布[株(%)]

2.3 凝血功能指标比较

感染组的PT、APTT、INR、TT低于非感染组，而FIB高于非感染组(P<0.05)。见表3。

表3 两组凝血功能指标比较

2.4 不良妊娠结局比较

感染组发生胎膜早破、宫腔感染、胎儿窘迫、早产比率高于非感染组(P<0.05)。见表4。

表4 两组不良妊娠结局比较[例(%)]

2.5 感染组治疗后凝血功能指标分析

感染组患者持续治疗3d、7d后PT、APTT、INR、TT均高于治疗前，而FIB低于治疗前，且持续治疗7d的PT、APTT、INR均高于持续治疗3d，FIB低于持续治疗3d(均P<0.05)。持续治疗7d的TT与持续治疗3d未见差异(P>0.05)。见表5。

表5 感染组患者不同治疗时点凝血功能指标比较

2.6 新生儿并发症情况分析

96例妊娠晚期GBS感染患者经青霉素钠治疗后，仅出现1例(2.1%)新生儿肺炎、1例(2.1%)新生儿窒息、2例(4.2%)病理学黄疸及1例(2.1%)脑膜炎，总发生率为8.3%。

3 讨论

经调查发现，妊娠妇女检测出GBS感染25%，其中50%在分娩中将GBS致病菌传染给新生儿，故临床认为母婴传播是新生儿感染该病的主要途径。因此围产期切断传播途径尤为重要[4]。有研究指出，孕妇感染GBS引发的新生儿死亡率高达50%。临床上多采用抗生素治疗，但抗生素种类繁多[5]。而抗生素药物选择不当，不仅会引起肝肾损害，还会引起致病菌耐药现象，严重者产生超级耐药细菌[6-7]。本文为了避免以上情况发生，在对患者予以抗生素治疗前行药敏试验测定。研究结果显示121株GBS对青霉素G、氨苄西林、万古霉素、头孢吡肟、头孢曲松、美洛培南、利奈唑胺抗菌药物无耐药性；而对红霉素、左氧氟沙星、四环素、加替沙星、克林霉素抗菌药物存在程度不一的耐药性。根据药敏试验结果及在不危害母婴健康的前提下，选择安全性高、疗效显著的抗生素治疗意义重大。药敏试验结果表明，GBS对青霉素类、头孢类药物有较强的敏感性，而临床上预防及治疗GBS的首选药物也是青霉素类药物，若感染者对青霉素类、头孢类药物过敏，建议采用红霉素及克林霉素药物治疗。

刘娜学者[8]研究指出，青霉素类药物不仅具有预防性抗感染治疗的作用，还能在一定程度上改善孕产妇的凝血功能。血液高凝状况是妊娠晚期孕妇普遍存在的情况，也是妊娠期的一种生理反应，高凝程度会随着孕周的增加逐渐加重。有研究指出，受GBS感染的影响，也会促使血液呈低纤溶、高凝态。本研究结果显示，感染组的PT、APTT、INR、TT低于非感染组，而FIB高于非感染组，感染组的凝血功能异常程度比正常孕产妇更加显著，而凝血功能的异常是影响晚期孕妇自然分娩率下降的重要原因。有研究认为[9-11]，GBS通过产生毒力因子，譬如黏附因子、侵袭因子、透明质酸酶等，在阴道定植，并且在宿主对GBS产生免疫应答过程中会促进多种炎性因子的释放，在上述因子的共同作用下提升了胎膜早破、早产及胎儿损伤等事件发生风险。鉴于GBS感染带来的不良影响，本文对感染组患者采用了青霉素钠药物治疗。通过抑制骨髓功能、减少成熟血小板的释放及阻止血小板因子的生产，起到影响纤维蛋白原转化及缓解血小板异常活化的作用[12]。另外，该药物还能增加抗凝血酶活性及释放肝素。本研究结果中可看到，感染患者持续治疗3d、7d的PT、APTT、INR、TT均高于治疗前，而FIB低于治疗前，充分说明抗了青霉素钠治疗的价值，能在产生抗菌作用的同时改善血液高凝状况。进一步分析发现，青霉素钠治疗有助于改善妊娠晚期的妊娠结局，以及新生儿结局。因GBS的感染会促进多种炎性因子的释放，在病原体及炎性因子的刺激下，极易发生胎膜早破、早产及新生儿损伤等事件，而青霉素钠的抗感染治疗正好阻止了炎性因子的表达及GBS传播，减少了对妊娠结局及新生儿的影响[13-15]。本研究结果中，感染组患者经青霉素钠治疗后，仅出现1例新生儿肺炎、1例新生儿窒息、2例病理学黄疸及1例脑膜炎。再次证实了青霉素钠治疗的有效性。

综上所述，GBS感染是加重妊娠晚期孕妇血液高凝程度的重要原因，给予适合的抗生素治疗，既能发挥抗感染作用，又能改善患者凝血功能。