脂质体吸入剂研究进展

赵海峰，沈晔茜

(1.南京佑羲医药科技有限公司，江苏 南京 211166；2.江苏经贸职业技术学院，江苏 南京 211168)

与传统药物剂型不同，纳米药物技术是药物制剂技术中比较热门的一类新型技术。脂质体是指药物(大分子、小分子、基因药物、疫苗等)被包载于磷脂双分子层内而形成的纳米囊泡(磷脂组分包括天然磷脂、合成类磷脂、半合成磷脂、胆固醇等)，其改良创新成本低、效果好，获得越来越多的创新型企业的重视。

1 脂质体药物的研究方向

1.1 疫苗预防类药物

脂质体纳米粒是一种有效免疫佐剂，可以作为疫苗类药物的高效率载体，与免疫佐剂协同给药，增强机体的免疫反应。

1.2 常规化疗药物

首先，脂质体可以显著减少化疗过程中药物引起的不良反应，因此被用来开发喜树碱、阿霉素类衍生物、长春新碱衍生物等药物。其次，根据靶细胞的差异性，可以将脂质体用于开发阿糖胞苷、伊立替康、盐酸多柔比星、紫杉醇、柔红霉素、长春新碱及麻醉药物吗啡、布比卡因等制剂。最后，抗真菌感染药两性霉素B等难溶性药物也是一个不错的研发方向，临床收益较大。

1.3 基因、核酸生物药物靶向载体

利用固体脂质纳米粒载体进行基因治疗，可以避免引发AAV类载体的异常基因毒性。

西方发达国家的脂质体市场数十年来逐步获得稳定的发展，越来越多新型机制的脂质体(如温度敏感、pH敏感、光敏感、主动靶向、叶酸介导、抗体介导、PEG隐形长效脂质体)获得技术突破，部分产品已经顺利实现商业化生产，在售品种市场份额也稳步增长。脂质体产品在全球高端制剂市场上有数百亿美元的容量，其产品经济效益具有较高性价比。

我国大力提倡药物研发创新，提出2025年实现高端医疗健康制造产业全面升级的目标。基于独特微观形态、磷脂双分子层构造可以有效靶向输送多类药物的特点，脂质体制剂具备主动和被动靶向的独特释药机制。同时，较高的安全性和组织亲和性，赋予人体缓释或靶向的生物学特性。脂质体剂型具备显著的载药潜力、临床价值和经济价值，因此成为竞争日趋激烈的高端剂型领域。在人类健康面临新型病毒、超级细菌、真菌感染威胁的今天，联合开发脂质体和吸入剂，成为脂质体行业的研究热点。

2 吸入用脂质体产品及其优势

与口服或注射途径给药相比，吸入性替代方案更好地优化了药物的PK过程，并允许更快地吸收、起效，从而更好地为患者服务。在过去几十年中，吸入剂的开发和设计有了显著改善和智能化进展。截至2020年，已有近20个脂质体产品获FDA批准(部分已上市产品详见表1)。某些产品对于脂质体吸入剂的开发具有的一定的借鉴意义。

表1 部分已上市脂质体产品

得益于智能吸入装置、人工智能、微芯片等相关支撑产业的助力，创新型复杂吸入剂迎来繁荣发展时期。纳米、微米脂质体吸入剂的临床优势主要表现为以下两方面。其一，脂质体存在微观结构复杂、稳定性差、药物容易泄露、体内半衰期低于预期且差异较大等潜在隐患，技术壁垒较高，缺乏成熟的系列配套设备，生产周期较长，产业化较难实现，竞争尚未饱和。其二，吸入剂型可以有效避免发挥抗生素类的肾脏毒性、耳毒性、神经毒性等作用。相比之下，普通吸入剂则具有耐受性较差的劣势。

我国于2012年出台的“最严限抗令”及各类“限注”政策使得注射剂型抗细菌药在使用上受到诸多限制。虽然抗生素注射剂市场出现了显著的萎缩现象，但是“限注”“限抗”的产业政策推动企业转型开发高端、复杂、创新剂型的抗生素药物，一些改良剂型新药取得积极进展。权威机构预测，包含抗生素类药物在内的吸入剂市场份额可能将于2025年突破230亿元。

目前，临床常用吸入给药的剂型包括定量吸入气雾剂、吸入粉雾剂和吸入喷雾剂。吸入给药起效比口服和皮下注射更迅速。用吸入给药代替口服给药可以避免药物溶解性差、生物利用度低、消化道刺激性大、食物影响大等弊端。

可见，开发新型抗生素吸入剂(包括复方多联吸入剂)，是一项适应临床需求的新型课题。自从20世纪90年代两性霉素B脂质体上市以来，美国已经有十几个脂质体产品上市。然而，开发脂质体仿制药ANDA的难度不低于开发一个全新的脂质体药物的难度。2018年，Insmed公司ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂质体混悬液)的成功上市，作为复杂吸入制剂的里程碑式事件，给业界(尤其是纳米制剂研发界)增添了信心。

2011—2017年，我国高端制剂脂质体市场规模增加了数十亿元，年增长率超过22%，数据较为可喜。从近几年的市场数据来看，我国脂质体药品市场必将进一步繁荣。比如，在注射用脂质体市场，我国NMPA仅批准了注射用紫杉醇脂质体、注射用两性霉素B脂质体、盐酸表柔比星脂质体注射液3个品种，国外已经上市的其他品种具有很大的仿制空间，相关企业可以提升研发实力、完成产业转型、增加收益。参考美国505B2改良型新药的策略，高端制剂具有显著的临床优势。用高端制剂做成脂质体可以赋予药物低毒高效的优点，同时提高药物的靶向性和缓释性。通过国内外生物医药行业近几年的并购案例发现，借助创新型的脂质体技术平台自行开发衍生产品或者转让技术所获得的经济收益，有时候不少于开发一种全新的药物所获得的经济收益。

脂质体的肺部给药可以用于治疗呼吸窘迫综合征等肺部疾病。近年来，伴随生物技术的发展，越来越多的大分子多肽和蛋白类药物不断出现。大分子蛋白类药物存在三维结构复杂、半衰期短、稳定性差、容易被消化道内蛋白酶降解等弊端，局限于注射给药。如何将这类大分子药物通过脂质体或者其他脂质纳米粒的修饰、改造、包裹、递送，并结合特定配套的给药装置传输到肺部，进而通过肺泡吸收进入血液循环以达到局部或全身作用的目的，逐渐成为医药产业的研究热点。

肺部给药具有明显的特点。一方面，吸收部位血流丰富、表面积大、膜通透性高，组织分泌的酶活性较低，且能避免肝脏的首过效应，因此适合多肽类、蛋白类药物的传输。另一方面，人类呼吸道存在保护性的气管纤毛清除机制，导致普通药物停留时间短、易被清除，需要频繁给药(每天给药多次)以维持疗效，而脂质体剂型具有以下优点：(1)药物被包裹于脂质体中，可以改变药物的药代动力学性质，同时延长药物在治疗部位组织的半衰期；(2)脂质体靶向于肺泡巨噬细胞，可以明显提高蛋白类生物分子药物的体内生物利用度，减少肺部给药时毒性较大的药物对正常组织细胞的刺激；(3)肺泡表面主要是天然磷脂成分，对脂质体纳米粒而言具有良好的生物相容性；(4)由生物相容性脂质组成的脂质体也会被免疫系统识别和捕获，因此通过亲水性聚乙二醇化学修饰脂质体表面可以避免被免疫系统识别，从而达到延长脂质体在血液中滞留时间、延长药物作用时间的改良目标。

脂质体在生物药物、核酸、疫苗、化学药物、中药、化妆品、食品、兽药等领域均具有一定的潜力。我国医药制造企业尚处于中低端产品制造转型阶段，对机理、种类繁多的脂质体剂型的开发不失为一条实现产业升级的重要技术路径。

3 代表性吸入用脂质体产品

下面阐述的几种不同释药机理的脂质体，可以开发成单方或者复方吸入脂质体，主要用于抗病毒、超级细菌、真菌感染等治疗领域。

3.1 吸入用多肽脂质体

L-CSA-i脂质体是一种由德国BREATH公司开发的创新性环孢素A脂质体混悬吸入剂，适用于治疗闭塞性细支气管炎综合征，已经获得FDA和EMA孤儿药资格认证。

孢素A是11个氨基酸组成的环状肽，属于免疫抑制剂，临床常用于肝、肾以及心脏移植抗排异反应，其结构如图1所示。

图1 吸入用多肽脂质体结构

此多肽水溶性不佳、口服生物利用度不高、患者个体差异大，且在临床使用时发现肾毒性、神经毒性、肝毒性等弊端。利用L-CsA-i脂质体技术则成功地将高浓度的环孢素A直接雾化输送进肺部病变狭小气道中。为了降低开发风险，本品配套使用德国PARI Pharma 制造的雾化气雾输送平台“eFlow” 装置给药，提高了临床试验的成功率。

3.2 阿米卡星吸入用脂质体混悬液

2018年，美国Insmed公司潜心多年开发的ARIKAYCE- KIT(阿米卡星吸入用脂质体混悬液)获FDA批准在北美上市。混悬型吸入制剂在业内被公认为高端、复杂制剂的代表。混悬型吸入制剂不仅存在极具挑战性的混悬型处方问题，还存在与雾化吸入用装置的匹配性、相容性等一系列问题，技术门槛较高。开发一个复杂吸入剂的难度、周期、成本，不亚于单纯地开发一个高端脂质体产品。

正是基于以上原因，罕见大剂量抗菌、抗感染、抗病毒药物的吸入剂上市。2018年，医药巨头拜耳医药Bayer阿米卡星吸入剂(常规吸入剂，非吸入用脂质体剂型)由于III期临床数据不佳，未达到预设终点，宣告失败。得益于相关跨学科科技的发展和智能吸入用给药装置的助力，脂质体工业界在克服了重重障碍以后必将获得突破性、跨越性的发展。

3.3 吸入用顺铂脂质体

恩康药业科技(广州)有限公司基于从美国引进的脂质体吸入剂核心技术，建立了脂质体吸入剂药物研发平台，开发了多种脂质体吸入剂新药。首个脂质体顺铂吸入剂 (Inhaled Lipid Cisplatin，ILC) 已在美国完成肺癌临床I期及骨肉瘤肺转移临床Ⅱ期试验。结果表明：与静脉给药相比，ILC肺部靶向吸入给药能更大幅度提升靶器官的药物浓度，并更大幅度减少化疗药的全身暴露量和副作用。恩康药业的开发策略和产品路径具有一定的借鉴价值。

值得注意的是，吸入用脂质体领域面临的困难依然不容小觑。除了硬件设备的匹配性问题外，脂质体自身固有的复杂性、不稳定性等问题也有待解决。目前，我国缺少该领域高层次研发人才，对于脂质体的研发尚处于起步阶段。VYXEOS(阿糖胞苷+柔红霉素复方)和Arikayce(阿米卡星)被FDA授予“突破性疗法”资格，证明了脂质体的发展潜力。技术突破必将促进脂质体市场成长。进入成熟期的脂质体市场规模将显著高于普通静脉注射乳剂。