阿扎胞苷治疗中高危骨髓增生异常综合征的临床观察*

谢水玲 刘礼平 李海亮 赣南医学院第一附属医院血液内科，江西省赣州市 341000

骨髓增生异常综合征是好发于老年人的恶性血液疾病，有研究报道，60岁以上人群发病率占总患病率的50%，近年来该疾病发病率逐渐递增。骨髓增生异常综合征是以髓系细胞发育异常为主要特征，患者会出现难治性血细胞减少、无效造血等体征，若不及时治疗，会转化为急性髓系白血病，危及生命[1]。目前，临床治疗骨髓增生异常综合征以阻止急性髓系白血病转化、骨髓衰竭合并并发症作为主要治疗原则，由于该疾病患者的病程和预后差异较大，通常采取个体化治疗，对于低危和中危-1患者主要采用造血因子、表观遗传学药物治疗，而中危-2、高危患者预后较差，容易出现急性髓系白血病转化，需高强度治疗，通常给予造血干细胞移植、化疗治疗[2]。地西他滨是临床常用的一种去甲基化药物，可有效改善患者的病情，显著控制病情的进展，是用于治疗中高危患者的一线药物。阿扎胞苷是一种新型的去甲基化药物[3]，在临床应用较少，关于地西他滨与阿扎胞苷在中高危骨髓增生异常综合征治疗中的疗效对比报道较少。鉴于此，本研究对阿扎胞苷治疗中高危骨髓增生异常综合征的临床效果进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2017年3月—2020年5月收治的60例中高危骨髓增生异常综合征患者作为研究对象。本研究已获得我院伦理委员会的批准。纳入标准：初次发病者；至少接受4个疗程治疗者；治疗依从性和随访依从性良好者；持续6个月以上红细胞<110g/L、中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L者；骨髓涂片中性粒细胞系或红细胞系至少达10%者；基于国际预后评分系统(IPSS)评判标准，中危-2组(1.5～2.0分)和高危组(≥2.5分)者。排除标准：存在药物过敏史者；病情加重者；接受过造血干细胞移植或细胞毒性化疗者；先天性或遗传性血液病者；慢性病性贫血者；慢性肾功能不全或慢性肝病者；病毒感染者。根据其采用的不同治疗方案分为A组与B组，每组30例。A组：男16例，女14例；年龄53～76岁，平均年龄(64.25±8.56)岁；病程1～7个月，平均病程(3.82±1.65)个月。B组：男15例，女15例；年龄52～78岁，平均年龄(64.34±8.74)岁；病程1～6个月，平均病程(3.93±1.52)个月。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者给予支持治疗，包括血小板输注、红细胞悬液输注、抗感染或抗真菌药物、保肝治疗。A组患者接受地西他滨联合CAG方案治疗，CAG方案包括阿糖胞苷(Ara-c)、阿克拉霉素(ACR)加粒细胞、集落刺激因子(G-CSF)联合治疗；第1～5天，给予注射用地西他滨(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20163249，规格25mg)6mg/m2静脉滴注，1次/d；第4～10天，给予注射用盐酸阿糖胞苷(国药一心制药有限公司，国药准字H20055128，规格0.1g×5支)10mg/m2静脉滴注，1次/d；第4～7天，给予注射用盐酸阿克拉霉素(扬州奥赛康药业有限公司，国药准字H20060196，规格20mg)5mg/m2静脉滴注；第4～10天，给予注射用重组人粒细胞集落刺激因子(Chugai Pharmaceutical Co.Ltd.批准文号S20000018，规格100μg/支)200μg/m2皮下注射，1次/d。连续治疗4周为1个疗程，共治疗4个疗程。B组患者接受阿扎胞苷治疗，每日给予注射用阿扎胞苷(四川汇宇制药股份有限公司，国药准字H20193280，规格100mg)75mg/m2皮下注射，连续注射7d，28d作为1个疗程，持续治疗4个疗程。

1.3 观察指标及评价标准 (1)评价两组治疗4个疗程后的效果：根据2006年国际血液学疾病评价标准，将疗效分为完全缓解、部分缓解、血液学改善、复发、疾病进展。①完全缓解：骨髓检查显示原始细胞<5%，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，外周血红蛋白>110g/L，无原始细胞和病态造血。②部分缓解：骨髓检查提示原始细胞减少>1/2，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板>100×109/L，外周血红蛋白>110g/L，无原始细胞和病态造血。③血液学改善：红细胞反应治疗前<110g/L，治疗后升高≥15g/L，且红细胞输注量减少，与治疗前6周相比，至少减少4次；治疗前血小板<100×109/L，治疗后上升≥20×109/L或30×109/L；粒细胞治疗前<1×109/L，治疗后绝对值上升>0.5×109/L。④完全缓解或部分缓解后复发：骨髓中原始细胞提高至治疗前；或中性粒细胞或血小板最大缓解水平<0.5；或依赖输血或血红蛋白浓度降低>2g/dl；符合上述条件中的1个条件即为复发。⑤疾病进展：中性粒细胞或血小板最大缓解水平<0.5；原始细胞增加>50%；中性粒细胞或血小板最大缓解水平<0.5，同时符合上述3个条件。总有效率=(完全缓解+部分缓解+血液学改善)例数/总例数×100%。治疗缓解率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%。(2)不良反应：参照WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分度标准判定两组患者治疗期间出现的不良反应。

2 结果

2.1 两组患者治疗缓解率和总有效率比较 两组治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，B组治疗缓解率高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组患者治疗缓解率和总有效率比较[n(%)]

2.2 两组患者不良反应发生率比较 B组红细胞减少、血小板减少、中性粒细胞绝对值减少发生率低于A组，差异具有统计学意义(P<0.05)，两组肺部感染、消化道反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

骨髓增生异常综合征是以病态造血、血细胞减少为主要特征的一种克隆性造血干细胞疾病，容易向急性髓系白血病转化，导致外周血和骨髓中粒细胞异常增生，故患者出现发热、感染、出血和贫血等症状，甚至死亡。目前，骨髓增生异常综合征病因未明，该疾病缺乏疗效确切的药物治疗，而唯一治愈方法是异体造血干细胞移植。但是骨髓增生异常综合征好发于老年人，老年人对造血干细胞移植并不耐受，大多数不适宜造血干细胞移植术治疗的患者多需选择表观遗传学改变治疗[4]。

大量研究[5-7]表明，降甲基化药物可以改变表观遗传学，阻止病情恶化，最大限度延长患者的生存时间，其中地西他滨是常用的降甲基化药物，能降低细胞内DNA总体甲基化程度，并改变基因表达，但高剂量治疗会产生细胞毒作用，对患者最终治疗效果造成不利影响。因此，采用降甲基化药物治疗骨髓增生异常综合征仍需要优化。有研究学者表示阿扎胞苷可以更好地改善骨髓增生异常综合征患者造血功能异常情况，在提高治疗安全性方面具有一定的优势。赵洪国等[8]对阿扎胞苷治疗较高危骨髓增生异常综合征的疗效进行研究，发现给予阿扎胞苷治疗可有效延长患者的生存时间。分析原因：阿扎胞苷是一种新型降甲基化药物，通过结合RNA和DNA或结合DNA甲基转移酶，可以产生抗肿瘤活性，抑制DNA合成，能减少DNA甲基化作用，有利于促进造血干细胞生长和分化能力的恢复；此外，该药物是胞嘧啶核苷类似物，85%左右的阿扎胞苷与RNA结合，都会影响核糖体组装，进而起到肿瘤相关蛋白合成的抑制作用，20%药物成分通过核糖核苷酸还原酶反应，与DNA结合，发挥癌基因表达的抑制作用，所以该药物在延长患者生存周期方面可能存在一定的优势[9]。本研究结果显示，两组治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)；B组治疗缓解率高于A组(P<0.05)。这说明阿扎胞苷和地西他滨治疗中高危骨髓增生异常综合征的总体疗效无明显区别，但阿扎胞苷在缓解血细胞减少或病态造血方面比较理想。本研究结果与姚伟等[10]的研究结果具有一致性，该研究表示阿扎胞苷治疗中高危骨髓增生异常综合征的临床效果显著，值得推广应用。这是因为地西他滨与其他药物治疗对抑制血液肿瘤细胞具有协同作用，但核苷类药物稳定性较差，在S期发挥作用后，随着药物本身降解，药效也会迅速消失，需要联合CAG方案治疗，所以在改善病态造血方面欠佳。阿扎胞苷对G1期细胞的抗肿瘤活性比较明显，通过与RNA和DNA结合后，可以产生特异性细胞周期抑制作用与细胞毒性，进而产生DNA损伤应答反应，使DNA低甲基化，促进正常细胞的生长、分化功能恢复，故阿扎胞苷在缓解血细胞减少或病态造血方面具有明显优势[11-13]。本研究结果显示，B组红细胞减少、血小板减少、中性粒细胞绝对值减少发生率低于A组(P<0.05)，两组肺部感染、消化道反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。这说明阿扎胞苷治疗安全性高于地西他滨联合CAG方案。这是可能是与地西他滨、阿扎胞苷的基因诱导和抑制模式差异化有关，地西他滨主要与DNA结合，同时具有去甲基化和细胞毒的双重作用，并加上联合CAG方案，在一定程度上增加药毒副作用，使患者红细胞、血小板、中性粒细胞减少，所以在降低患者治疗安全性方面存在一定的不足。阿扎胞苷主要与RNA结合，还可重复性、高度特异性地诱导DNA去甲基化，具有灵活的调控机制，在抑制血小板、红细胞和中性粒细胞方面具有较安全的优势，所以单纯应用阿扎胞苷的安全性较高[14-15]。

综上所述，在中高危骨髓增生异常综合征治疗中采用阿扎胞苷治疗，可提高患者治疗缓解率，而且安全性较高，具有一定的应用价值。