合成吡咯烷化合物

徐敏忠 陈修华

（浙江海森药业股份有限公司，浙江 金华 322104）

吡咯烷是一个五元含氮杂环化合物，可以说是最简单的生物碱，由于环的张力较小，稳定性较好，吡咯烷衍生物广泛存在于许多药物和天然产物中，吡咯烷衍生物是最重要的五元含氮杂环骨架材料和关键结构核，在药物化学、材料科学和天然产物等领域有着广泛的应用，例如作为许多药物的关键砌块或化工中间体，在医药、食品、农药、日用化学品、涂料、纺织、印染、造纸、感光材料、高分子材料等领域得到了广泛的应用。如抗菌剂吡咯酸，西他沙星、莫西沙星等[1]-[3]。

吡咯烷传统的制备可通过羰基化合物与胺的缩合反应，如Knorr 吡咯合成、Hantzsch 吡咯合成，Barton-Zard 反应和Paal-Knorr 反应，但是这些合成方法的反应条件通常是高温、强酸、强碱等，因此当分子中含敏感基团时，此类方法便不再实用[4]-[6]。除此之外，五元杂环化合物的合成可通过[3+2]环加成反应[7]-[11]，亚甲胺叶立德(Azomethine ylide,C＝N＋—C－)作为C＋—N—C－型的1,3-偶极子，早在20 世纪60 年代由德国化学家Huisgen 发现并应用于有机合成中[12]。如今，亚甲胺叶立德参与的[3+2]环加成反应已成为最普遍的含氮五元杂环的合成方法之一[13]。本文通过甲亚胺叶立德与烯烃衍生物发生[3+2]环加成反应合成了三种吡咯烷并环小砌块。

一、实验部分

（一）仪器与试剂

文中所用的试剂均为市售化学纯（CP）或分析纯（AR）级，无须特别处理，直接使用。产品的纯度、粗产物中各组分的含量和反应跟踪使用气相色谱仪（Agilent 7890B）；有机反应用薄层硅胶板（TLC）跟踪监测。产物纯化使用GF254 硅胶，以不同比例的混合有机溶剂作为洗脱剂。

核磁共振在Bruker DRX-400（400 MHz）核磁共振仪上测定，化学位移值以ppm 为单位，以四甲基硅烷（TMS）为内标。

（二）化合物4a～4c的制备

1.化合物2a～2c的制备

将水浴锅中的冷冻盐水冷却至-10℃，称取1a（8 g,42.5 mmol）溶于DCM（80 mL）,置于冰浴冷却至-10℃，加入三氟乙酸（0.5 g,4.2 mmol），10 min 后缓慢加滴加DCM（10ml）和甲氧甲基三甲硅甲基苄胺（20 g,85 mmol）混合溶液，控制温度-5℃±3，滴加完毕后缓慢将体系升温至常温反应，反应3 小时后开始取样反应液，用GC 和TCL 点板追踪反应进程，反应过夜，结束反应加入后，用100 mL 碳酸钾水溶液淬灭反应，DCM（80 mL×3）萃取3 次，合并DCM 用碳酸钾水溶液（50 mL×3）萃取3次和饱和食盐水（50 mL×3）洗涤3 次，无水Na2SO4加入经处理后的料液中干燥2 小时，用45℃左右热水，旋蒸除去DCM，最后减压整干，剩余物通过柱色谱（V(石油醚）:V(乙酸乙酯）=20:1～ 10:2），得到较纯产物2a。

2.化合物3a～3c的制备。2a（12 g,37.3 mmol）溶于60 mL 甲苯中，加入碳酸氢钠（15.7 g,186.5 mmol）和氯甲酸苄酯（12.7 g,74.6 mmol），将反应体系加热至回流，反应0.5 小时后取样反应料液，用GC追踪反应进程，2 h 反应完成，体系降温至室温后，加入80 mL 水和50 mL 乙酸乙酯，分离有机相和水相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液（80 mL×2）洗2 次和饱和食盐水（50 mL×2）洗2 次，无水Na2SO4加入经处理后的料液中干燥2 小时，用45℃左右热水，旋蒸除去DCM，最后减压整干，剩余物通过柱色谱(V(石油醚 :V(乙酸乙酯)=20:1～ 10:2)，得到产物3a。

3.化合物4a～4c的合成。将3a（10 g,27 mmol）溶于50 mL 甲醇中，加入NaOH（2.2 g,55 mmol）和20 mL 水，反应0.5 小时后，取样反应料液，用GC 和TCL 点板追踪反应进程，2 h 皂化完成。用50℃左右热水，旋蒸除去甲醇，最后减压整干，加入50 mL 水，用稀盐酸将体系调至中性，DCM（60 mL×3）萃取3 次，合并有机相饱和食盐水（50 mL×2）洗2 次，无水Na2SO4加入经处理后的料液中干燥2 小时，用45℃左右热水，旋蒸除去DCM，最后减压整干，得到产物4a。

二、结论

本文通过烯烃衍生物与甲亚胺叶立德的[3+2]环加成反应、苄氧羰基取代、皂化合成了三种吡咯并环衍生物。该化合物制备工艺简单，用途广泛，具有原料便宜易得、路线简便、易处理、减少了对环境污染问题及环保后处理成本、避免了高温条件下的合成工艺等优点，合成的3-羧酸吡咯衍生物性质稳定易储存，可作为小分子砌块与药物中间体反应得到新的药物类似物。