4种免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病成本-效果分析*

徐菀佚，代文迪，韩宝峰，郭明星，崔向丽

(首都医科大学附属北京友谊医院1.药学部；2.肾内科，北京 100050)

特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人肾病综合征最常见的病因之一，占我国成人肾病综合征20%～30%，且近年来有上升趋势[1]。IMN的自然病程差异较大，约1/3成年患者在一段时间后出现自发的蛋白尿完全缓解，1/3患者在5～15年内进展到终末期肾衰竭[2]。2012年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)发布的《肾小球肾炎的临床实践指南》推荐高风险IMN患者采用免疫抑制治疗方案[3]，临床常用的免疫抑制剂有环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、环孢素(cyclosporin，CsA)、他克莫司(tacrolimus，TAC)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)等，目前还没有充足的临床证据证明哪种免疫抑制剂在治疗IMN肾病中的效果更好[4]，且各种免疫抑制剂价格差异较大。国内外尚缺乏比较不同用药方案治疗IMN效果的卫生经济学评价研究，故本研究将从医疗系统角度出发，通过决策树模型比较不同治疗方案的成本-效果，为IMN患者治疗方案的选择提供卫生经济学参考。

1 资料与方法

1.1研究对象 参考2014年《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》[5]中推荐用于治疗IMN的免疫抑制治疗药物，糖皮质激素(泼尼松0.4～0.5 mg·kg-1·d-1)联合环磷酰胺(200 mg隔日静脉推注或口服，达到累计剂量6～8 g)、他克莫司(0.05～0.1 mg·kg-1·d-1，q12h，谷浓度为5～10 ng·mL-1)、环孢素(3 mg·kg-1·d-1，q12h，谷浓度为100～150 ng·mL-1)、吗替麦考酚酯(0.5～1 g，bid)。

1.2文献检索 通过检索数据库：PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL、万方数据库、中国知网及维普数据库，获得他克莫司、环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯治疗膜性肾病的缓解率。检索时间为建库至2019年12月31日。检索关键词为膜性肾病、他克莫司、环孢素，吗替麦考酚酯、membranous glomerulitis、randomized controlled trial、TAC、CsA、CTX、MMF。

1.3文献纳入及排除标准 纳入标准：①成年IMN患者的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)及Meta分析；②RCT中至少有1组的治疗为TAC、CsA、MMF、CTX单药或联合糖皮质激素(glucocorticoid，GC)治疗，用药剂量为标准剂量；③疗程≥6个月；④疗效指标包括完全缓解率、总缓解率、部分缓解率等。排除标准：①继发性膜性肾病；②不属于所需干预措施中任何一类的试验；③重复、综述类文献。

1.4观察指标 疗效指标根据临床转归情况包括完全缓解(complete remission，CR)和总缓解(total remission，TR)。CR指24 h尿蛋白≤0.3 g、血白蛋白>35 g·L-1。部分缓解(partial remission，PR)指24 h尿蛋白>0.3～<3.5 g，且<50%基线值。未缓解(no remission，NR)指24 h尿蛋白定量>3.5 g，且下降幅度小于基线水平的50%。TR为CR和PR的总和[6]。

1.5模型结构 本研究采用决策树模型对4种药物治疗方案进行成本-效果分析[7-9]，所用软件为TreeAge Pro2011版，根据《中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识》[5]IMN的治疗，Ponticelli方案治疗疗程为6个月，或以6个月缓解情况决定终止治疗或继续治疗。故确定本研究的模型疗程为6个月。本研究决策树模型见图1。模型参数：①率值参数：来源于文献《环孢素A和他克莫司治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性比较：网状Meta分析》[10]，以治疗总缓解率为基准，总缓解率为完全缓解率和部分缓解率之和。②效果参数赋值：对治疗效果指标以药物是否有效为判断，完全缓和部分缓解均表示治疗有效，赋值为1，未缓解表示治疗无效，赋值为0。③成本参数：药物经济学成本包括直接成本、间接成本和隐形成本。本次研究从医疗系统角度出发，由于此次研究为口服药物，且给药剂量低，不良反应较轻微，而且研究时间为一个疗程，不良反应发生率低，大多数发生不良反应的患者可通过调节用药剂量来避免或减轻不良反应，不需要进行额外处理，因此本次研究暂不计入不良反应的处理成本。除用药外其他所有治疗方式都相同，为简化模型结构，统一模拟为门诊治疗，因此，最终纳入模型的成本主要为药品成本及他克莫司和环孢素血药浓度监测成本。由于本研究的时间较短，并未进行贴现处理。

图1 4种免疫抑制治疗药物的决策树模型

1.6统计学方法 决策树模型的建立和分析采用TreeAge Pro2011软件，在成本效果分析中，通过相关参数的设定软件自动进行平均成本效果比和增量成本效果比的计算；在单因素敏感性分析中，通过改变有效率和成本的变动范围，观察结果的变化情况；在概率敏感性分析中，通过假设有效率和成本分布，进行二阶蒙特卡洛模拟后得出成本效果可接受曲线。

2 结果

2.1成本信息 药物成本主要通过北京市药品阳光采购平台(https：//yp.bjmbc.org.cn/view/index /guide.html)获得，获取时间为2020年4月30日。每种药品选取中间价格计算平均成本，成本上下限按同种药品不同厂家报价的最低值和最高值计算，其中环磷酰胺片阳光采购平台上只有一种，所以自定义上下限价格以10%浮动。血药浓度监测费用为他克莫司和环孢素治疗过程中所特有的费用，在肾病综合征的治疗中，吗替麦考酚酯通常不做血药浓度监测，根据我院医院信息系统(HIS)查询单次血药浓度监测费为人民币91元，患者初始治疗每周监测1次，之后每月监测1次，治疗6个月期间需要监测9次共计人民币819元，加入到他克莫司和环孢素的治疗成本中，模型周期内治疗总成本，见表1。

表1 4种治疗方案成本

2.2缓解率 纳入分析的研究共有30个(英文8篇，中文22篇)，其中5项研究为3种治疗方式对比，因此最终共纳入两两对比研究共35项，总计1733例，进行不同治疗方案的完全缓解率、部分缓解率网状Meta分析[10]，结果见表2。

表2 4种治疗方案的缓解率

2.3成本-效果分析 4种免疫抑制药物治疗IMN的成本效果分析结果见表3。从表3可知，从平均成本效果比来看，环磷酰胺平均成本效果最小，他克莫司平均成本效果最大。但是通过平均成本效果不能简单地得出环磷酰胺为最优方案。在增量成本效果分析中，吗替麦考酚酯由于成本高，有效率低，为绝对劣势方案被排除。其余3种方案中环孢素对于环磷酰胺的增量成本效果比为59 380元，他克莫司相对于环孢素的增量成本效果比为242 100元。根据增加单位有效病例所愿意支付的金额不同，可能存在不同的最优方案。当意愿支付金额<59 380元时，最优方案为环磷酰胺；当意愿支付金额为59 380～<242 100元时，最优方案为环孢素；当意愿支付金额>242 100元时，最优方案为他克莫司。

表3 成本效果分析结果

2.4单因素敏感性分析 对4种治疗方案的总缓解率和成本2个变量进行单因素敏感性分析。如图2旋风图结果所示，环孢素的总缓解率(pCsA)、环孢素的成本(cCsA)和他克莫司的总缓解率(pTaC)对结果影响较大，因此对以上3个因素做单因素敏感性分析。

图2 敏感性分析旋风图

2.4.1环孢素总缓解率单因素敏感性分析 根据表1网状Meta分析结果可知，环孢素治疗IMN的95%置信区间内缓解率为 75.2%～84.2%，代入计算后可得出其余3种计算增量成本(Incremental cost-effective ratio，ICER)值变化，见图3。由图3可知，吗替麦考酚酯始终为绝对劣势方案。在环孢素有效率较低的情况下，环孢素和他克莫司成为相对劣势方案；当环孢素有效率>81.95%，他克莫司逐渐成为绝对劣势方案。在大多数有效率变化范围内，环磷酰胺的ICER值较为稳定，能与基础分析结果基本保持一致。

图3 环孢素总缓解率单因素敏感性分析

2.4.2环孢素成本单因素敏感性分析 根据表2所示的成本信息，环孢素6个月的成本变化范围是5 085～9 963元，代入计算后可得出ICER值变化，见图4。由图4可知，吗替麦考酚酯始终为绝对劣势方案。当环孢素成本在变化范围内变动时，环孢素和他克莫司始终为相对劣势方案，当环孢素价格>9 228元时，他克莫司相对于环孢素为优势方案。在绝大多部分的变化范围内，环磷酰胺的ICER值较为稳定，与基础分析结果基本一致，因此基础分析结果较为稳健。

图4 环孢素成本单因素敏感性分析

2.4.3他克莫司总缓解率单因素敏感性分析 根据表1网状Meta分析结果可知，他克莫司治疗IMN的95%置信区间内缓解率为78%～84.6%，代入计算后可得出其余3种ICER值变化，见图5。由图5可知，吗替麦考酚酯始终为绝对劣势方案。当他克莫司缓解率<79%时为绝对劣势方案，随着缓解率的逐渐增加他克莫司成为相对劣势方案，环孢素和环磷酰胺ICER值较为稳定，与基础分析结果基本一致，因此基础分析结果较为稳健。

图5 他克莫司总缓解率单因素敏感性分析

2.5概率敏感性分析 假设4种治疗药物的缓解率变化服从β分布，成本变化服从三角分布，各参数运用蒙特卡洛模拟进行成本效果概率敏感性分析，得到成本效果可接受曲线、散点图，见图 6和图7。当每单位效果的支付意愿(willingness to pay，WTP) 为0时，环磷酰胺成为最优方案的概率为100%。随着每单位效果的WTP不断增加，环磷酰胺成为最优方案的概率在不断下降，而环孢素和他克莫司成为最优方案的概率在不断上升，吗替麦考酚酯随WTP的变化不大。当每单位效果的WTP为52 760元时，环孢素已经超过环磷酰胺，在4种干预措施中成为最优方案的概率变为最大。

图6 成本-效果可接受曲线

图7 成本效果散点图

3 讨论

IMN在临床上常表现为肾病综合征，可出现大量蛋白尿(>3.5 g·d-1)、低蛋白血症(血清白蛋白<30 g·L-1)、严重的脂代谢紊乱，血液高凝状态(深静脉血栓、肺栓塞)及显著增高心脑血管事件发生的风险[11]。由于不断增高的发病率及显著增加心脑血管事件发生风险的特点，且各种免疫抑制治疗方案之间价格差异较大，如他克莫司和环孢素同属于钙磷酸酶调节剂，他克莫司的免疫抑制效果是环孢素的100倍[12]，临床许多用他克莫司来治疗，但他克莫司的价格远远高于环孢素，如果没有合适的选择，不仅给患者造成巨大痛苦，也给社会带来严重的经济负担。

本研究通过建立决策树模型对治疗IMN的4种免疫抑制药物进行成本效果分析，决策树模型是经济学评价中最常见的决策模型，决策树模型属于静态模型[13]，通常适用于病程较短的急性疾病或者病情不太复杂的疾病，能够反应事件与决策时间变化而产生的各种后果。IMN的主要病情变化为完全缓解、部分缓解、未缓解，适用于本模型，在方法上具有一定的科学性。本研究以成本和缓解率为变量，采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析对成本效果分析结果的稳定性进行验证，结果基本保持一致，因此，结果具有较高可信性和稳定性。本研究的健康产出方式采用效果分析[14]，最后通过ICER评价每2种药物之间是否存在优势，绘制成本-效果可接受曲线根据患者支付意愿选择最优方案。从增量成本效果可知，吗替麦考酚酯为绝对劣势方案被排除，环磷酰胺、环孢素、他克莫司需要根据支付意愿的高低来确定最优方案，目前国内尚没有治疗特发性膜性肾病WTP的统一标准，当治疗6个月的WTP>52 760元时可优先选择环孢素，当治疗6个月的WTP<52 760元时可优先使用环磷酰胺。他克莫司疗效最好，但价格最高，随着支付意愿的不断增加，他克莫司成为最优方案的概率也在不断增加，但就目前我国人均收入来看，此ICER相对较高，今后随着人民收入不断提升，国家药品带量采购药费逐渐下降，他克莫司能否成为最具有成本效果的方案有待进一步研究。因此，目前从经济学角度考虑，环磷酰胺和环孢素更具有经济性，临床医生也可以根据患者的实际意愿支付情况进行用药选择。

本研究缓解率的值来源于Meta分析，其纳入的研究文献为8篇英文、22篇中文，中文占多数。可能存在文献质量较低的情况，故临床疗效的统计可能存在选择偏倚，希望以后能有更高质量临床研究或者Meta分析来获取缓解率。成本仅考虑了药品的直接成本，没有考虑其他成本，如复发后治疗成本、用药物后产生不良反应的治疗成本等。在以后的研究中，会考虑间接成本以及隐性成本在内的所有成本，进行长期全面的膜性肾病疗效和经济性评价。