女性生殖相关激素依赖性与非激素依赖性恶性肿瘤中医证候差异初探

邵晨曦，薛晓鸥，刘小丽，李艳华

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

激素依赖性恶性肿瘤是指凡有赖于一定的激素环境,否则难以继续自主生长的肿瘤,与“激素独立性”(或“非激素依赖性”)相对而言[1]。在女性生殖系统中，有多种器官是性激素的靶器官，随着社会压力的加大和生活节奏的加快，恶性肿瘤患者逐年增加，女性作为重要群体往往扮演着多重角色，加之女性独特的生理结构，妇科恶性肿瘤的发病率也在不断攀升，五年生存率较低[2]。中医在恶性肿瘤的治疗上有独特的疗效，对减轻患者手术、放疗、化疗及免疫治疗后带来的后遗效应具有独特的效果。激素依赖性与非激素依赖性恶性肿瘤在临床特征、治疗措施及预后上有所不同[3]，目前临床上尚缺乏二者规范的、系统化的划分，本研究通过收集女性生殖相关激素依赖性与非激素依赖性恶性肿瘤患者的病例，探究其中医证候分布规律并进行分析比较，以期为临床辨证论治提供依据，提高中医药防治恶性肿瘤的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2010年1月—2019年11月在北京中医大学东直门医院妇科、肿瘤科就诊的女性生殖相关恶性肿瘤住院患者病例(包括子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌)共208例，所有病例均有病理免疫组化，其中激素依赖性恶性肿瘤121例，年龄分布25～80岁，平均年龄(53.59±12.30)岁;非激素依赖性恶性肿瘤87例，年龄分布在29～83岁，平均年龄为(58.44±10.80)岁。具体肿瘤类型见表1。本研究方案已通过北京中医药大学东直门医院伦理委员会审查，项目编号:DZMEC-KY-2017-124。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《新编常见恶性肿瘤诊疗规范》[5]和《妇科常见恶性肿瘤诊断与治疗规范》[6]中各类型恶性肿瘤的诊断指南，且病理学确诊为女性生殖相关恶性肿瘤(子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌及乳腺癌)患者。

表1 208例女性生殖相关激素依赖与非依赖性恶性肿瘤类型分布(例)

1.2.2 中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》[7],普通高等教育中医药类规划教材《中西医结合妇产科学》[8],《中西医结合外科学》[9]拟定：①痰湿凝聚证；②湿热瘀毒证；③脾肾阳虚证；④肝肾阴虚证；⑤气血两虚证。

1.2.3 临床分型标准

采用免疫组化方法(SP法)进行免疫染色，病理结果均由2名具有丰富工作经验的临床病理医师评定，雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)随机选取10个高倍视野,每个高倍视野计数100个癌细胞,在阳性细胞浆及胞核中有棕黄色颗粒分布,按照阳性细胞所占比例进行结果判定，其中阳性细胞<10%为阴性，阳性细胞占比>10%为阳性。本研究测得ER/PR阴性为非激素依赖性恶性肿瘤，ER/PR阳性为激素依赖性恶性肿瘤。

1.3 纳入标准

①临床病理诊断为女性生殖相关恶性肿瘤(子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌及乳腺癌)，并且有病理免疫组化检测ER/PR的表达水平；②符合中医辨证诊断标准，病历资料完整；③入院前未行放、化疗。

1.4 排除标准

①病理结果无法判断免疫组化ER/PR表达水平者；②合并心、脑、肾、血液等其他系统严重疾患，合并其他系统原发性恶性肿瘤；③病例资料不全，影响证候判断者。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 激素依赖性与非激素依赖性恶性肿瘤中医证候分布情况

激素依赖性恶性肿瘤患者以痰湿凝聚证为主，占33.1%，其次为脾肾阳虚证占22.3%，湿热瘀毒证占19%，肝肾阴虚证占15.7%，气血两虚证占9.9%。非激素依赖性恶性肿瘤患者以肝肾阴虚证为主，占35.6%，其次为湿热瘀毒证占20.7%，脾肾阳虚证占16.1%，痰湿凝聚证占16.1%，气血两虚证占11.5%。二者中医证候分布比较差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表2。

表2 女性生殖相关激素依赖与非依赖性恶性肿瘤中医证候分布情况[例(%)]

2.2 激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤年龄、初潮年龄、绝经年龄情况

激素依赖性恶性肿瘤患者平均年龄为(53.59±12.30)岁，非激素依赖性恶性肿瘤患者平均年龄为(58.44±10.80)岁，二者年龄分布比较差异有统计学意义(P<0.05)；激素依赖性恶性肿瘤患者平均初潮年龄为(13.88±1.73)岁，非激素依赖性恶性肿瘤患者平均初潮年龄为(13.79±1.56)岁，二者初潮年龄分布比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，本研究[10]将初潮年龄≤13岁定义为初潮年龄提前，二者初潮提前人数分别占47.37%和46.15%；激素依赖性恶性肿瘤患者平均绝经年龄为(49.80±4.66)岁，非激素依赖性恶性肿瘤患者平均绝经年龄为(49.15±5.04)岁，二者绝经年龄分布比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，将绝经年龄≥51岁为绝经延迟[11]，二者出现绝经延迟的比例占43.64%和47.06%，结果见表3。

表3 女性生殖相关激素依赖与非依赖性恶性肿瘤年龄、初潮年龄分布情况岁)

2.3 激素依赖性与非激素依赖性恶性肿瘤BMI分布情况

根据我国2006年颁布的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》，按体重指数(body mass index，BMI)进行划分，BMI>24判定为超重，BMI>28判定为肥胖，激素依赖性恶性肿瘤患者BMI≥24.0 kg/m2占62.0%，非激素依赖性恶性肿瘤患者BMI≥24.0 kg/m2占43.6%，二者BMI分布比较差异有统计学意义(P<0.05)，结果见表4。

表4 女性生殖相关激素依赖与非依赖性恶性肿瘤BMI分布情况[例(%)]

2.4 激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤合并症分布情况

激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤患者合并高血压的比例分别占33.55%和29.67%，合并血脂异常的比例分别占19.74%和18.68%，合并糖尿病的比例分别占22.37%和10.99%，合并良性肿瘤病史的比例分别占9.21%和7.69%，激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤患者合并血脂异常和糖尿病的比较差异有统计学意义(P<0.05),合并高血压和良性肿瘤病史的比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，结果见表5。

表5 女性生殖相关激素依赖与非依赖性恶性肿瘤合并症分布情况[例(%)]

2.5 激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤家族史分布情况

激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤患者有恶性肿瘤家族史的比例分别为9.9%和14.9%，二者比较差异不具有统计学意义(P>0.05)，结果见表6。

表6 女性生殖相关激素依赖与非依赖性恶性肿瘤家族史分布情况[例(%)]

3 讨论

女性生殖相关恶性肿瘤在古代并无明确对应名称，根据妇科恶性肿瘤的特征，当属中医“癥痕”“积聚”“肠蕈”“石瘕”“崩漏”“五色杂带”“乳岩”“奶岩”等范畴。子宫、乳腺等是雌、孕激素发生生物学效应的靶器官,其功能、代谢和细胞增殖等均受到雌、孕激素的调节和影响[12]。雌激素与孕激素是女性体内最主要的两种激素，在激素依赖性恶性肿瘤的发病过程中，其受体ER与PR常作为肿瘤发病的预测与预后因子[13]。中医认为“有诸内必行诸外”，证候是机体对致病因素作出反应的一种功能状态，在临床实践中对女性生殖系统恶性肿瘤进行激素依赖与否的划分，有助于仔细评价机体特点,从而帮助分析疾病发展过程及判断预后，为中医在分子学领域开辟道路，并可为中西医结合干预女性生殖相关激素依赖性与非依赖性恶性肿瘤提供另一个切入点。

本研究结果显示，女性生殖相关激素依赖性恶性肿瘤患者的中医证候主要为痰湿凝聚证(32.9%)，其次为脾肾阳虚证(24.3%)，非激素依赖性恶性肿瘤患者的中医证候主要为肝肾阴虚证(38.5%)，其次为湿热瘀毒证(19.8%)。激素依赖性恶性肿瘤超重及肥胖患者占比72.5%，由于现代社会生活节奏的加快，女性时常处于忙碌状态，过劳则耗气，脾的升清降浊功能失常，加之当代饮食习惯偏嗜凉饮，损耗脾阳，喜食肥甘厚味，脾虚运化无力，湿邪困阻，“诸湿肿满，皆属于脾”，水湿痰浊在体内蓄积，则见体态丰腴，“脾气滞，则饮停湿聚矣”，并且脾阳根于肾阳，肾失封藏，摄纳失常，脾阳之运化赖于肾阳之温煦，肾阳虚则脾运化无权，加剧湿浊内盛，水液代谢失常，聚湿为痰，则形成痰湿凝聚之证；且雌激素有水钠潴留的作用，激素依赖性恶性肿瘤患者中位年龄为54.26岁，大部分患者处于围绝经期，此阶段激素水平变化易出现较多的腹型肥胖者，而为痰湿凝聚，激素依赖性恶性肿瘤患者多见痰湿凝聚证，其次为脾肾阳虚证，这与李家琦[14]的研究随内膜恶变进展脾虚痰湿证成为最主要证型的结果相一致。非激素依赖性恶性肿瘤偏瘦及体重正常患者占比56.1%，多见于形瘦及体型正常之人，中医证候以肝肾阴虚证多见，阴虚易生内热，此热为虚热，虚火灼液，耗气伤津，肌肤失濡，筋肉渐失濡养，则见形瘦，“瘦人多火”，生活和社会的重担常使女性心情大怒甚或郁闷，肝失条达，“妇人之生，有余于气”，女性易受情志所伤而致肝郁，“女子以肝为先天”，肝失疏泄，气机失调，郁而化火，火邪灼阴耗精损及肝阴，乙癸同源，久病及肾，终致肝肾阴虚，或年老体虚，阴血化生不足，或外感实热之邪，瘀阻渐成毒邪由癥化瘕，酿生湿热，损耗津液，久之化热伤阴，因而非激素依赖性恶性肿瘤患者以肝肾阴虚证和湿热瘀毒证多见，且ER/PR阴性往往提示恶变程度更深，这与李军等[15]研究结果发现随子宫内膜恶变，阴虚火旺、湿热蕴结等为主要证型相一致。

女性生殖相关激素依赖性恶性肿瘤患者的平均年龄小于非激素依赖性患者，分别为(53.59±12.30)岁和(58.44±10.80)岁，激素依赖性恶性肿瘤好发于育龄期和绝经后，非激素依赖性恶性肿瘤好发于老年妇女，绝经后女性占大部分，《素问·上古天真论》曰：“七七任脉虚,太冲脉衰少,天癸竭,地道不通,故形坏而无子也。”此阶段女性多处于围绝经期，肾气虚，天癸将绝或已绝，冲任二脉虚衰，大多已经历经孕、产、乳等过程数次耗伤阴血，势必损伤阴精，机体阴阳、气血失衡，《灵枢·天年篇》曰：“五十岁,肝气始衰,肝叶始薄”，加之此阶段女性因压力等因素易出现气机不畅，情志失调，肝肾同源，肾阴亏虚，水不涵木，导致肝阳亢于上，阴亏于下，暗耗阴血，肝阴血亏虚，不能化生肾精，致肾阴精愈亏，进而形成肝肾阴虚等虚证，气滞阻碍血行，瘀血内生，或湿热瘀阻渐成毒邪，日久成湿热瘀毒之证。《景岳全书》曰：“盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行，则邪滞得以居之”，肾为命门，若下焦肾阳不足则肾阳难以得到温煦，损及脾阳，引起中焦脾胃蒸腾运化失司，水谷纳运失济，水湿不化，痰浊壅盛，与脂膏等产物积聚胶结，形成脾肾阳虚进而进展成痰湿凝聚之证。本研究显示初潮提前人数二者分别占47.37%和46.15%，绝经延迟人数分别占43.64%和47.06%，初潮提前和绝经延迟对激素依赖性恶性肿瘤患者来说，使女性处于激素暴露下的时间延长，子宫内膜、乳腺等生殖器官长期受高水平雌激素刺激诱发恶性肿瘤，对非激素依赖性恶性肿瘤患者来说，绝经延迟易导致生殖器官恶变产生，具有高度恶性的生物学特征[16-17]。西医认为初潮至绝经这一阶段雌激素和孕激素为女性体内重要的激素，因此育龄期可以一定程度代表雌孕激素暴露时间[18]，子宫内膜、卵巢、乳腺等生殖器官长时间受雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗增加发生激素依赖性恶性肿瘤的机率。中医认为采用燥湿化痰、健脾益气的方法可以一定程度降低雌激素水平，肝郁脾虚、痰湿凝聚为其主要病机[19]，与本研究激素依赖性恶性肿瘤患者中医证候以痰湿凝聚证为主相一致。非激素依赖性恶性肿瘤好发于绝经后女性，受雌孕激素水平影响较小，绝经后卵巢功能衰竭，此阶段雌孕激素呈波动式下降，导致卵巢衰老、乳房萎缩等生殖器官内部微环境发生改变，衰退而呈恶性增殖状态诱发非激素依赖性恶性肿瘤[20]。治疗上可不通过雌激素受体途径在细胞通路水平上应用连花汤滋阴益气，泻火解毒[21]，从侧面与本研究发现非激素依赖性恶性肿瘤患者中医证候以肝肾阴虚证为主相契合。

女性生殖相关激素依赖性恶性肿瘤患者合并血脂异常和糖尿病的比例高于非激素依赖性患者，高血压、血脂异常、糖尿病属于代谢类疾病，血脂异常主要为高甘油三酯和低高密度脂蛋白[22]，代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱症候群，其共同的病理基础为肥胖所导致的胰岛素抵抗，中医认为消渴病的病机主要是阴津亏损，燥热偏盛，高血压与血脂异常的病机与痰湿内盛密切相关。肥胖患者产生过多的脂肪组织，增强了雄烯二酮转化为雌酮的能力，为雌激素转化提供了原动力，使体内雌激素储备增加甚至过剩；并且向心性肥胖出现内脏脂肪堆积，体内激素紊乱加重胰岛素抵抗，使胰岛素水平增高，导致高胰岛素血症，刺激卵巢产生更多雄激素，雌激素亦由雄激素转化而来，综合作用下使女性激素水平改变，子宫内膜及乳腺等生殖器官在高雌激素刺激下增生甚至癌变，形成激素依赖性恶性肿瘤，“肥人多痰”，这也从侧面印证了激素依赖性恶性肿瘤以痰湿凝聚证为主。良性肿瘤病史主要有子宫肌瘤，巧囊及乳腺纤维腺瘤等，对雌激素敏感性较高，大多为雌激素依赖性疾病，但可能由于样本量较小，激素依赖与非激素依赖性恶性肿瘤患者和良性肿瘤病史的相关性检验不具有统计学意义。刘战涛[23]等回顾性分析800例乳腺癌患者，发现三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌相比，具有家族聚集现象、远处转移率高、远期预后较差等特点，麦碧[24]等研究发现有肿瘤相关家族史等因素是宫颈癌易发人群，与本研究显示非激素依赖性恶性肿瘤患者的恶性肿瘤家族史多于激素依赖性患者相一致，这提示非激素依赖性恶性肿瘤恶性程度更高，中医认为癌毒火邪耗损阴津，化热伤阴，或湿热阻滞，瘀血内生，更加暗耗阴津，伤及阴血，也从侧面说明非激素依赖性恶性肿瘤中医证候以肝肾阴虚证和湿热瘀毒证多见。

综上所述，女性生殖相关激素依赖性和非依赖性恶性肿瘤中医证候分布有差异，激素依赖性患者以痰湿凝聚证为主，其次为脾肾阳虚证，多见于体胖之人，非激素依赖性患者以肝肾阴虚证为主，其次为湿热瘀毒证，多见于体瘦之人；二者在年龄、BMI、合并血脂异常和糖尿病等方面具有差异性。临证时应根据患者的自身情况进行辨证论治，发挥中医药的优势，提高患者生活质量。本研究是对女性生殖相关激素依赖性与非激素依赖性恶性肿瘤的中医证候分布规律进行初步探析，调查范围局限，可能会使研究结果出现偏倚，今后应行多中心、跨地域、大样本研究。