2型糖尿病患者血清铁蛋白水平与肾功能的相关性研究*

孙丽娜，冯爱成

华东疗养院老年病科，江苏无锡 214065

糖尿病肾病(DN)是由糖尿病所致的慢性肾脏病(CKD)，是糖尿病最主要的慢性微血管并发症之一，也是导致糖尿病患者残疾、死亡的首要并发症，及早发现、及早治疗是避免患者发展为终末期肾病(ESRD)、改善患者预后的关键。而尿微量清蛋白(MAU)是肾小球受损的标志物，也是DN早期诊断的重要生物学指标。铁是人体必需的微量元素，但过量的铁可以通过Fenton反应促进羟基自由基对组织的损伤，进而导致多器官病变[1]。铁蛋白(SF)是机体储存铁的主要形式，可以作为判断铁负荷是否过量的指标。目前DN的发病机制尚未完全阐明，有多个研究报道了血清SF与CKD的发生、发展存在相关性[2-3]。本研究通过分析2型糖尿病(T2DM)患者SF水平与MAU、血肌酐(Scr)、肾小球滤过率(eGFR)等指标的相关性，旨在为DN的预防和早期干预提供理论依据。

1 资料与方法

41.1一般资料 选择2018—2019年在华东疗养院体检的380例T2DM患者作为研究对象，其中男334例，女46例。纳入标准：T2DM诊断符合1999年世界卫生组织颁布的糖尿病诊断标准。排除标准：近1年内接受激素、铁剂及输血等治疗的患者；合并恶性肿瘤患者；急性感染、血液系统疾病患者；其他原发或继发性肾脏疾病患者。

1.2方法 记录患者的年龄、性别、病程等。患者体检前禁食10 h，留晨尿，测定MAU。体检当日空腹抽取静脉血，测定SF、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、Scr、尿酸(UA)、血尿素氮(BUN)。FPG检测采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c检测采用高效液相法，肾功能相关指标检测采用贝克曼Au5400自动生化分析仪。根据估算eGFR的简化肾病饮食改良(MDRD)公式计算eGFR，eGFR=194×Scr-1.094×年龄-0.287(×0.739女性)[4]。以SF的四分位数水平(P25、P50、P75)为界，将患者分为Q1组(SF<137.6 ng/mL)、Q2组(137.6 ng/mL≤SF<223.9 ng/mL)、Q3组(223.9 ng/mL≤SF<362.2 ng/mL)、Q4组(SF≥362.2 ng/mL)，每组95例。Q1组男82例、女13例，平均年龄(55.13±6.07)岁；Q2组男84例、女11例，平均年龄(57.31±8.00)岁；Q3组男85例、女10例，平均年龄(56.25±8.13)岁；Q4组男86例、女9例，平均年龄(56.93±7.42)岁。4组性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 结 果

2.14组糖尿病及肾功能相关指标水平比较 4组FPG、HbA1c、MAU、UA水平差异均有统计学意义(P<0.05)；两两比较，Q4组FPG、HbA1c水平高于其他组，Q4组MAU、UA水平高于Q1组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 4组糖尿病及肾功能相关指标水平比较

2.2SF水平与糖尿病及肾功能相关指标的相关性分析 采用Pearson相关分析SF水平与糖尿病及肾功能相关指标的相关性，结果显示，SF水平与FPG、HbA1c、MAU、UA均呈正相关(r=0.224、0.186、0.404、0.152，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.151，P<0.05)，见表2。

表2 SF与糖尿病及肾功能相关指标的相关性

2.3引起SF水平升高的影响因素分析 以SF为因变量，FPG、HbA1c、MAU、Scr、BUN、UA、eGFR为自变量，进行多元线性回归分析，结果显示，FPG、MAU、Scr、eGFR是SF水平升高的独立影响因素，见表3。

表3 引起SF水平升高的影响因素的多元线性回归分析

3 讨 论

CKD是全球公共卫生问题之一，中国CKD调查报告显示，2007-2010年中国约有1.195亿CKD患者，患病率为10.8%[4]。糖尿病是导致CKD及ESRD的主要原因之一，而CKD及ESRD是导致糖尿病患者死亡和致残的主要原因，极大加重了社会经济负担。DN发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，可能与炎症、氧化应激反应的发生、发展相关[5-6]。铁是人体必需元素，而SF是由铁分子和去铁SF结合形成的胞内球状蛋白质，是铁的重要储存形式，主要在肝脏中合成，在铁的循环代谢中起重要作用[7-8]。近年来研究发现，铁代谢在糖尿病及其并发症的发生发展中起着至关重要的作用。有研究显示，中国人群中SF水平与10年新发T2DM风险相关[9]。当降低膳食铁摄入，可降低患者胰岛素抵抗，使胰岛素敏感性增加[10]。在韩国一项纳入了13 462例患者的研究发现，男性高SF水平发生CKD的OR值是1.57(95%CI：1.01～2.44)，女性是1.06(95%CI：0.38～2.96)，提示男性SF水平升高与CKD的发生存在相关性[2]。CHEN等[11]在中国社区中发现，最高四分位数SF组的CKD(尤其是蛋白尿)发生风险增加。本研究以SF四分位数水平为界将患者分成了4组(Q1、Q2、Q3、Q4组)，Q4组FPG、HbA1C水平均高于其他组，Q4组MAU、UA水平均高于Q1组。可能的机制：当机体内铁含量过多时，铁可以催化Fenton反应产生羟基自由基，从而损害脂质、DNA和蛋白质[12]。持续的铁负荷过多可能导致铁沉积在肝脏、心脏、肾脏和胰腺等器官和组织中，进而引起多脏器疾病[13]。此外，铁过载可以增加炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α及其受体、黏附分子和趋化因子等的表达，这些炎症因子间接推进了早期肾脏损伤的发生、发展，并且相互协同加重氧化应激反应，最终引起级联放大炎性反应，不断对肾脏造成损伤[14-15]。

在糖尿病患者中，肾脏疾病不良结局的预测因素包括HbA1c升高、血压控制不佳、蛋白尿、eGFR早期下降、病程长、老年、高UA水平、家族史及伴有微血管并发症等[16]。WU等[17]在一项纳入191例患有T2DM藏族人群的回顾性研究中发现，SF每升高100 ng/mL可导致CKD发生风险增加1.12倍(95%CI：1.02～1.24)，认为SF可能是CKD的独立预测因素。ZHAO等[18]在一项针对DN的研究中发现，游离铁升高及铁沉积在肾小管上皮细胞可能会导致ESRD的发生。本研究发现，SF水平与FPG、HbA1c、MAU、UA均呈正相关(r=0.224、0.186、0.404、0.152，P<0.05)，与eGFR呈负相关(r=-0.151，P<0.05)，且FPG、MAU、Scr、eGFR是SF水平升高的独立影响因素。这提示血糖代谢紊乱与SF水平升高相关，二者相互作用加重了肾功能损害。可能的机制：胰腺铁沉积致使胰岛β细胞功能障碍，进而影响胰岛素分泌；肝脏铁沉积导致胰岛素抵抗，导致机体葡萄糖代谢异常[19]。此外，T2DM患者胰岛β细胞抗氧化酶活性降低，抗氧化能力减弱，加速细胞凋亡，导致机体血糖进一步升高[20]。长期高血糖、高血脂水平使组织细胞自由基加快形成。后者可直接作用于肾小球细胞膜的多不饱和脂肪酸，破坏其正常生理状态，使肾小球毛细血管基底膜增厚，导致肾脏结构改变和功能损伤[21]。

综上所述，机体铁代谢可能通过炎性反应、氧化应激反应等机制参与DN的发生、发展。SF水平与糖尿病肾损伤有一定相关性，可能成为早期诊断DN的新型标志物，为今后DN的防治提供了新的思路。本研究为横断面研究，不能推断SF与肾损伤的因果关系，且肾损伤的相关病因及机制较为复杂，因此，本课题组将开展更多的临床试验和基础研究来进一步探讨。