柯萨奇B1型病毒感染致新生儿脓毒症1例及文献复习

宁俊杰， 陈华友， 李胜秋， 张铭鹰， 李雪梅

脓毒症是宿主对感染反应失调所引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症可由多种病原体所致，其中细菌感染是最重要的病因，但高达42%具有典型脓毒症表现的患者血培养却为阴性[1]，表明病毒可能是培养阴性败血症的重要病原体，但目前研究对病毒相关性脓毒症的发生率、疾病负担和死亡率知之甚少。一项横断面调查认为几乎所有病毒均可在易感人群（如新生儿、婴儿和其他免疫抑制组）中引起脓毒症[2]，其中新生儿脓毒症最常见致病病毒是单纯疱疹病毒和肠道病毒[3]。本文通过回顾分析1例柯萨奇B1型（CXB1）病毒感染致新生儿脓毒症，并复习相关文献，为临床提供参考。

1 患者资料

患儿男，5日龄，因“发热2+d，发现皮肤瘀斑瘀点2 h”于2020年12月28日入四川省自贡市第一人民医院新生儿科。患儿G5P2，37+2周孕剖宫产，无新生儿窒息史。入院前2 d，患儿无明显诱因出现发热，最高体温38.0℃，无抽搐及意识障碍，院外予以阿莫西林-克拉维酸钾抗感染等治疗，患儿暂未发热，查体可见皮肤瘀斑瘀点，复查血常规提示血小板明显降低，遂转入我院继续治疗。否认其母及家庭成员感染病史。

入院体格检查：体温36.4℃，脉搏144次/ min，呼吸54次/ min，吸氧下氧饱和度95%，神清，反应差，哭声小，面色欠红润，全身可见瘀斑瘀点，前囟平软、张力不高，呼吸规则，无明显吸气性三凹征，双肺呼吸音粗，闻及少许湿啰音，心腹查体无特殊。神经系统查体阴性。患儿逐渐出现气促，氧饱和度84%，吸痰可见少许血性分泌物，考虑“肺出血”，予以有创呼吸机辅助通气治疗。

主要辅助检查：血常规示白细胞计数 8.10×109/L，中性粒细胞百分率39.5%，淋巴细胞百分率37.7%，血小板计数7×109/L；胸部CT：双肺散在斑絮影,提示肺部感染；凝血常规：凝血酶原时间（PT）＞100 s，活化部分凝血活酶时间（APTT）＞150 s；外周血感染病原体宏基因组检测（mNGS）：柯萨奇B1型；肌钙蛋白7 895 ng/L，B型钠尿肽762 ng/L，心电图提示窦性心动过缓；期间反复复查电解质、肝肾功能、C反应蛋白、降钙素原未见明显异常；脑脊液示白细胞计数53×106/L，单个核细胞比率96.0%，多核细胞比率4.0%，脑脊液蛋白阴性，脑脊液糖及氯化物正常，脑脊液mNGS阴性，考虑无菌性脑膜炎可能。

治疗过程：入院后予以美罗培南抗感染，输注丙种球蛋白、血浆、凝血酶原复合物、血小板等，经治疗后患儿凝血常规可恢复正常，但不久后再次出现凝血障碍，第8日后患儿病情逐渐稳定，复查凝血常规及血小板未见异常。住院期间患儿共输注丙种球蛋白2 g/kg、4次20 mL/kg血浆、3次20 U/kg凝血酶原复合物及2次20 mL/kg血小板。患儿住院21 d后痊愈出院。

结合患儿异常临床表现、血mNGS结果，根据《新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）》诊断标准明确CXB1病毒感染致新生儿脓毒症。

2 文献复习

2.1 检索方法

检索中国知网、万方中文数据库建库至今及 2010年 1月—2020年 12月PubMed、Google Scholar关于新生儿柯萨奇病毒感染相关报道。中文检索关键词为“新生儿”“柯萨奇病毒感染”，英文检索关键词为“neonate/coxsackievirus infections”“neonatal coxsackievirus”。

2.2 入选文献

中文文献5篇[4-8]，英文文献12篇[9-20]，共60例患者，文献类型包括回顾性分析、病例报告等。结合本例患儿共61例，根据此类疾病特点，按发病年龄、临床表现、流行病史、病原体、预后转归、检测方法等重要临床资料进行分类整理，对全部病例进行描述性分析。见表1。

表1 新生儿柯萨奇病毒感染临床特征Table 1 Clinical characteristics of neonatal coxsackie virus infection

2.2.1 临床特点 除去未记录发病年龄新生儿8例，日龄≤7 d患儿共44例，日龄＞7 d患儿9例，生后7 d内发病率为83.0%；去除未描述性别的新生儿13例，48例患儿男女比例为1.4∶1；有感染患者接触史新生儿共17例（27.9%，17/61），无明确接触史患儿共20例，未描述接触史的共24例。61例新生儿主要临床表现为呼吸窘迫（24例）、喂养困难（22例）、外周灌注不良（21例）、发热（20例）、肝肿大（18例）、心律失常（18例），部分合并有黄疸（4例）、血便（1例）、胸腔积液（1例）、呼吸暂停（1例）、惊厥（1例）；主要诊断为病毒性心肌炎（26例）、病毒性脑炎（23例）、多器官功能障碍综合征（18例）、病毒性肝炎（16例）、心肌损害（15例）、肺炎（14例）、败血症（10例）、弥散性血管内凝血（DIC）（6例）、坏死性小肠结肠炎（2例）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（1例）。脏器损伤发生率由高到低依次为心、脑、肝、肺，未收集到肾损害相关报道。

2.2.2 病原体及转归 最常见的新生儿柯萨奇病毒感染是CXB，CXB1～CXB5亚型均可致病，偶见CXA感染，其中CXB3和CXB5是CXB主要流行毒力血清型，各17例（33.3%，17/51）；检测方法包括间接免疫荧光法、反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、粪便或组织分离病毒培养、mNGS。转归：治愈45例，死亡16例，死亡率26.2%，其中多器官功能障碍死亡11例，由CXB3所致10例，是新生儿柯萨奇病毒感染最重要的死亡原因；在治愈患儿中，6例患儿心脏和2例患儿神经系统可遗留严重后遗症。

3 讨论

柯萨奇病毒是单链RNA病毒，属细小RNA病毒科家族和肠道病毒属，按照在乳鼠中致病性不同分为A、B两组，目前A组至少识别出23种病毒血清型，B组有6种血清型。大多数柯萨奇病毒感染无症状或仅有轻微表现，但仍有部分血清型可致严重疾病。新生儿柯萨奇病毒感染可通过母亲-胎儿垂直传播（妊娠的最后3个月）[18，21]或水平传播感染[9-10]，出生后7 d内发病率可高达83.0%，并且部分产妇在分娩前或分娩后不久即有发热等感染表现，推测垂直传播可能是柯萨奇病毒感染最重要来源,也是传播的最常见方式。

新生儿柯萨奇病毒感染临床表现并不典型，可表现为发热、喂养困难、呼吸窘迫等非特异性症状，部分患者随着病程的发展出现严重器官功能障碍，如肝衰竭或心肌炎，且新生儿病情严重程度和死亡率与母体感染程度并不相关。在CXB感染中，两个及以上器官功能障碍可同时出现，亦可相继出现，Bae等[10]曾报道1例CXB1感染新生儿，在确诊脑膜炎数天后心肌炎才出现；于依湘[8]则描述了1例柯萨奇病毒败血症新生儿可疑“双相热”症状；本例新生儿突出临床表现为反复凝血功能障碍，以上特殊临床表现推测柯萨奇病毒可以通过第一次和第二次病毒血症引发症状。另外新生儿柯萨奇病毒感染病程较长[4,9-10,12,14，16-18]，且在疾病初期即可出现严重并发症，但随着病程延长临床症状可趋于稳定，病程长首先考虑原因为柯萨奇病毒血症在体内可存在长达6周[19]，疾病严重程度可能与病毒载量和高炎性反应相关，遗憾的是本例患儿家属因经济原因不同意监测外周血mNGS，不能进一步验证推测。另一个特殊现象是，目前收集到的病例尚未见肾损害报道，但在动物实验中已明确指出柯萨奇病毒可感染肾小球系膜细胞，组织病理学特征与系膜增生性肾小球肾炎和IgA肾病相似，柯萨奇病毒感染新生儿未能在住院期间发现肾功能异常，可能系其感染肾脏呈慢性致病过程[22]。

文献复习发现仅有27.9%柯萨奇病毒感染新生儿有明确流行病接触史，而对于部分无流行病史新生儿，若炎性指标如C反应蛋白、降钙素原均未明显升高，仍需怀疑肠道病毒感染可能，尽可能将肠道病毒检测视为病情评估的一部分。目前普遍使用RT-PCR的方法检测柯萨奇病毒，但当样品中存在低拷贝数病毒时，可选用mNGS进行序列测定。迄今为止，有3篇关于儿童柯萨奇病毒性脑炎MRI表现的文献报道[14，16，19]。小儿柯萨奇病毒性脑炎MRI表现呈年龄依赖性，与其他血清型引起的肠病毒脑炎的表现相似，在新生儿中，脑白质病变呈对称分布，无脑干受累，最终变成弥漫性坏死，继而出现囊性软化。尽管确诊柯萨奇病毒性脑炎需依靠病原学鉴定，但熟悉MRI的特征性改变有助于这些患者的早期诊断。本例新生儿脑脊液mNGS阴性，结合头颅MRI呈对称改变，提示主要是免疫损害参与了柯萨奇病毒性脑炎的病理过程。

新生儿肠道病毒感染仅需对症支持治疗[23-24]。关于丙种球蛋白对肠道病毒感染影响的确凿证据尚未明确，当前认为丙种球蛋白可中和细胞因子及提供抗肠道病毒抗体，建议输注大于1 g/kg的高剂量丙种球蛋白，以提供足量抗肠道病毒抗体，但由于每种丙种球蛋白产品中抗肠道病毒抗体的量不相同，因此在没有特定血清型流行病的情况下并不能保证用于治疗的丙种球蛋白包含足量特异性抗体。虽然在过去的三十年中，已经研发了多种具有针对小核糖核酸病毒的活性化合物，但目前可用的抗病毒药物，如普来可那立在新生儿肠道病毒感染中的潜在益处仍不确定，预后更多的取决于病毒血清型和器官障碍的数量。