微觉醒对老年中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者心率变异的影响△

王冉 许辉杰 彭好

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在老年人中的发病率逐年升高[1]，也是中青年心血管系统疾病的危险因素[2]。在OSAHS患者的睡眠过程中，每一次呼吸暂停后出现短暂的微觉醒，最终通过刺激交感神经系统兴奋性提高、血管内皮功能障碍、氧化应激增强等机制导致心血管疾病的发生[3],对听觉系统功能亦有不同程度的影响[4],目前研究尚未明确伴随每次呼吸事件、低氧、微觉醒及其他因素能否独立引起下游的这些变化以及它们各自的作用程度如何，有学者提出长期反复间歇性低氧刺激对OSAHS患者的预适应作用，对老年患者心血管功能反而起到保护作用[5,6]，该假说虽尚待进一步研究证实，但却为研究OSAHS对老年患者的影响提供了新的思路，微觉醒对老年患者心血管系统的刺激是否较中青年人轻值得探讨。因对老年OSAHS患者研究较少，且心率变异性(head rate variability，HRV)受多种因素影响，无法单独研究不同患者独立呼吸事件间的差异。本研究拟通过对老年组与青年组OSAHS患者呼吸事件间的比较，分析两组患者的夜间微觉醒对心率变异影响的差异，为深入探讨微觉醒对老年中重度OSAHS患者心血管系统的影响提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 本文为回顾性研究，以2017年2月至2020年1月、年龄大于18岁因“打鼾”就诊于北京医院耳鼻咽喉头颈外科门诊行整夜多导睡眠监测(PSG)，且最终诊断中重度OSAHS[7]的68例患者为研究对象。排除标准：①中枢性及混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征；②睡眠总时间小于5小时；③睡眠监测过程电极或指脉氧脱落；④已行CPAP、外科手术等治疗；⑤监测当天曾服用对睡眠有影响的药物、食物等；⑥患有慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、肺炎、肺动脉高压等疾病；⑦患有严重的心脑血管疾病、肝肾疾病、精神疾病等；⑧数据收集不全。

将符合纳入标准的中重度OSAHS患者据呼吸暂停指数(AHI)、体质量指数(BMI)匹配出不同年龄组，分为老年组(≥60岁)、中青年组(18～59岁)，肥胖程度分级参照《中国肥胖预防和控制蓝皮书》[8]分为：正常(BMI18.5～23.9)、超重(BMI24～27.9)、肥胖(BMI≥28)；以老年组为基准，匹配出OSAHS严重程度[6](轻度、中度、重度)及肥胖程度[4](正常、超重、肥胖)分级完全相符、且每个指标之差与较小值之比不超过15%的中重度中青年组患者，如果同一老年患者匹配到多个中青年患者，按照随机抽样法选择1例与之匹配；最终根据严重程度、肥胖程度分级匹配出老年组、中青年组中重度OSAHS患者34对(男性各23例、女性各11例)，每人选取1 h非快速动眼睡眠(NREM)期睡眠记录共有3 742次呼吸紊乱事件，其中2 998次伴微觉醒，总微觉醒发生率80.1%。

1.2分析1小时NREM期阻塞性呼吸事件前后心率变异 已配对两组患者每人选择第1个以N2期开始的连续1小时NREM期的PSG记录，先根据呼吸事件结束的方式将所有呼吸事件分为以微觉醒结束和不以微觉醒结束两类，然后提取、记录以下数据。

①从已选的1小时NREM期中选取前10个可辨的阻塞性呼吸事件相关微觉醒及所有可辨不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件，记录每个事件造成的最低血氧饱和度(lSaO2)、微觉醒开始前(无微觉醒则为事件结束前)10秒的平均心率(mHR)、最低心率(lHR)和微觉醒开始后(无微觉醒则为事件结束后)10秒内最高心率(hHR)，分别比较老年组和中青年组伴微觉醒的阻塞性呼吸事件前mHR、lHR与事件后hHR有无差异。

②计算已选阻塞性呼吸事件前后心率差△HR1(△HR1=hHR-mHR，无微觉醒为△HR1’)和△HR2(△HR2=hHR-lHR，无微觉醒为△HR2’)，比较老年组与中青年组微觉醒前后△HR1、△HR2；

③以不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件为基准，在同一患者所选取的1小时NREM期，匹配出呼吸事件lSaO2完全一致、且与该事件时间最近的伴微觉醒的阻塞性呼吸事件，比较所有患者伴与不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件前后心率差△HR1、△HR2与△HR1’、△HR2’。

④计算两年龄组上述伴与不伴微觉醒事件前后心率差异的差值C1(C1=△HR1-△HR1’)、C2(C2=△HR2-△HR2’)，比较微觉醒对两组患者心率变异的影响。

1.3统计学方法 采用SPSS 24.0软件，应用Kolmogorov-Smirnov test检验研究中数值变量是否符合正态分布，对老年组与中青年组行t检验(数据符合正态分布)或Kruskal-Wallis秩和检验(数据不符合正态分布)；检验水准为0.01，P<0.01为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组OSAHS患者微觉醒前后心率比较 本研究共纳入645次伴微觉醒的阻塞性呼吸事件，其中中青年组324次、老年组321次，两组患者微觉醒前后心率值及统计学检验结果见表1。

表1 两组中重度OSAHS患者mHR、lHR及hHR比较(次/分，

2.2两组OSAHS患者微觉醒前后心率变异程度的比较 两组患者微觉醒前后心率差比较见表2。根据非参数秩和检验，老年组微觉醒前后心率变异程度，即微觉醒前平均心率和最低心率分别与微觉醒后最高心率的差△HR1(hHR-mHR)和△HR2(hHR-lHR)均明显低于中青年组，差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 两组中重度OSAHS患者微觉醒前后心率差比较(次/分，

2.3lSaO2配对后伴与不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件前后心率差比较 两组共68例患者中有31例患者(老年12例，中青年19例)睡眠监测图存在可辨不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件、且能匹配到lSaO2一致的伴微觉醒呼吸事件，剩下的37例患者呼吸事件均以微觉醒结束。选取匹配后的呼吸事件对101对(老年组49对，中青年组52对)，经配对设计的非参数秩和检验，伴微觉醒的呼吸事件前后心率差△HR1、△HR2高于不伴微觉醒的呼吸事件的心率差△HR1’、△HR2’，差异有统计学意义(P<0.01)(表3)。

表3 lSaO2配对后伴和不伴微觉醒呼吸事件前后心率差比较(次/分，

2.4lSaO2配对后两组伴与不伴微觉醒的呼吸事件前后心率变异的差值的比较 上述配对的101对呼吸事件中老年组49对，中青年组52对，经独立样本t检验，老年组伴与不伴微觉醒前后心率差的差值C1(△HR1-△HR1’)和C2(△HR2-△HR2’)明显低于中青年组(P<0.01)(表4)。

表4 两组对象伴与不伴微觉醒呼吸事件前后心率变异的差值比较(次/分，

3 讨论

睡眠中频繁微觉醒是阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的一种常见表现，可导致患者睡眠片段化，并且与OSAHS患者白天嗜睡等症状密切相关，众多研究已表明，OSAHS患者的长期慢性低氧可从损伤高频听力开始，逐步影响患者听觉功能，而微觉醒引起的交感神经系统紊乱，可能通过造成机体局部缺血，进而导致耳蜗功能受损影响听觉[4]。微觉醒是近年来的研究热点，鉴于OSAHS患者中大多数微觉醒与呼吸事件有关，传统观点认为微觉醒是上气道开放的关键，然而约有20%～30%的呼吸事件结束时不伴微觉醒[9]，本研究记录了中重度OSAHS患者3 742例呼吸紊乱事件，其中2998个伴微觉醒，微觉醒发生率80.1%，与国内外报道基本一致。

目前国内诸多学者从心率入手研究OSAHS对心血管系统的影响，众多研究已证实间歇性缺氧也可作用于交感神经调节中枢,引起交感神经兴奋,使循环血液中去甲肾上腺素分泌增加,激活β1肾上腺素能受体,增强心肌收缩力并提高心率[10]。内科领域有专家通过特定公式软件计算逐次心动周期之间差异的变化，指出心率变异性(HRV)可作为反映神经体液因素对心脏调节的指标，国内刘洁等[11]在老年OSAHS合并高血压患者的研究中发现， OSAHS能够降低老年高血压患者HRV指标,加重老年高血压患者交感与副交感失衡程度,增加其交感神经张力,加重其不良预后。

HRV指标较易获取，且能进行整夜心率总体变化趋势的分析，缺点是不能分析OSAHS患者每个独立的呼吸事件所引起的心率变化，研究单独事件前后心率变化有一定片面性，但是可以应用匹配的方法消除一些可能与心率变化有关的其他因素(如lSaO2)的影响，突出微觉醒对心率变异的作用。王彦等[12]为消除低氧血症对心率的影响，在以最低血氧饱和度匹配伴或不伴微觉醒的呼吸事件后，发现中青年OSAHS患者微觉醒发生后心率明显升高，且伴微觉醒的呼吸事件终止前后△HR显著高于不伴微觉醒呼吸事件时。姚行齐等[13]利用类似方法发现重度OSAHS的中年患者在经悬雍垂腭咽成形术(uvulopalatopharyngoplasty, UPPP)加舌骨悬吊术后微觉醒事件引起的心率变化显著降低。本研究沿用王彦等[12]的方法消除低氧对呼吸事件引起心率变化的影响后，发现本组患者伴微觉醒的呼吸事件前后心率差△HR1、△HR2显著高于不伴微觉醒呼吸事件时，与之前报道一致，进一步证实除了低氧血症外，微觉醒也可刺激自主神经系统兴奋，引起心率增快。此外，本研究结果显示老年组微觉醒前后心率差△HR1、△HR2均明显低于中青年组，且老年组中重度OSAHS患者伴与不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件(根据lSaO2匹配后)前后心率变异的差值明显低于中青年组，提示微觉醒所致的交感神经系统兴奋作用可能在老年OSAHS患者中表现相对较弱，即对老年患者来说，OSAHS引起的夜间频繁微觉醒可能对其心血管自主神经控制系统的影响较中青年患者小。有研究报道自主神经系统功能有一定的年龄相关变化，随着年龄的增长，心肌中自主神经系统特异性受体的功能和结构发生改变，神经递质受体活动减少，导致自主反应减弱[14,15]，因此老年组与中青年组微觉醒对心率变异影响的差异可能与年龄增长有关，年龄增长带来的心脏自主神经功能损伤抵消了部分微觉醒对老年OSAHS患者的自主神经兴奋作用，但本研究结果尚无法确定年龄因素在OSAHS患者微觉醒事件带来的一系列病理生理变化方面的影响程度如何，微觉醒所致内皮细胞功能障碍、氧化应激、血管炎性反应等病理生理损害是否也随年龄增长而减轻，以及呼吸事件相关微觉醒引起的血压、血氧饱和度及血液学相关指标变化等等诸多方面，需进一步研究明确。

综上所述，微觉醒可刺激OSAHS患者心血管自主神经系统兴奋从而引起心率增快，与中青年患者相比，微觉醒本身对老年中重度OSAHS患者心血管自主神经系统的刺激性相对较轻。

由于本研究样本量较小，研究指标有限，另外，在呼吸事件匹配过程中，一些不伴微觉醒的阻塞性呼吸事件因lSaO2偏高无法匹配到相应伴微觉醒的事件，导致这部分呼吸事件未能纳入本研究 ，也给结果带来一定的影响。目前，老年OSAHS人群微觉醒机制及对各生理指标的影响尚缺乏对大量人群进行系统性深入分析，有待今后进一步研究，为阐明老年OSAHS患者的特点、制订合理的临床治疗策略提供依据。