植物多酚降血糖机制的研究进展

黄修晴，初 众，房一明，姜天宇，董宏达，王瑞雪，张 筠,

（1.黑龙江东方学院，黑龙江哈尔滨 150086；2.中国热带农业科学院香料饮料研究所，海南万宁 571533）

植物多酚（plant polyphenol）又名植物单宁，在自然界中分布广泛，是植物体内最常见的复杂次生代谢物，具有多元酚结构[1]。主要存在于植物的根、叶、皮、果等，在植物中的含量仅次于纤维素、半纤维素和木质素[2]；植物多酚因具有抗氧化性、降血糖、降血脂、抑菌抗炎以及抗肿瘤等生物活性逐渐受到营养学、医学、食品科学等领域研究者们的关注[3]。与传统的营养素相比，多酚类化合物在短期时间内对健康的影响并不明显，但是越来越多的证据表明长期适量的摄入会对慢性疾病包括：癌症、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病以及认知功能损害等疾病产生有利影响[4]。

近年来，糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）病患逐年增加，已成为继肿瘤和心血管疾病之后严重危害人类健康的第三种慢性非传染性疾病，它以人体糖代谢障碍、高血糖为主要特征，是一种代谢紊乱性疾病；该病可导致心血管、神经等的多种并发症，严重影响着患者的生命和生活质量[5]。资料表明，降糖药对糖尿病有显著的作用，但长期服用会对人体肝肾产生一定的伤害[6]；部分从天然植物中获取的活性物质被报道具有显著的降糖作用，其降糖作用机制引起了研究者的广泛关注，成为了各界学者研究的热点。

1 植物多酚的分类

酚类化合物是指带有一个或者多个羟基的芳环，多酚是一类含有特定倍数苯酚单元化合物的总称[7]。多酚是天然存在的化合物，主要存在于果蔬、谷物中。目前，植物中已鉴定的酚类化合物已有8000多种[8]，其中蔬菜和茶中发现的多酚类物质最为丰富。酚类化合物是一类数目庞大的化学物质，包含了从低分子量的简单酚到高分子量的复杂单宁类。

1.1 植物多酚的分类及结构

由于酚类化合物结构复杂，分类方法也多种多样。人们最初研究的植物多酚是单宁，1920年K. Frendenberg按照单宁的化学结构特征，将单宁分为水解单宁（Hydrolysable tannin）和缩合单宁（Condensed tannin）两大类，这类方法得到了大众的认可，并一直沿用至今[9]。同时，由于多酚的来源不同，也有人将多酚分为茶多酚、苹果多酚、葡萄多酚等。此外最常见的分类方法为Harborne根据其碳原子数量和排列分为：黄酮类（Flavonoids）、酚酸类（Phenolic acids）、单宁类（Tannin）、芪类（Stilbenes）、木脂素类（Lignans）等[10]。

1.2 常见的多酚

自然界酚类种类很多，但它们都具有一般基础的化学结构，酚结构上连接的羟基是构成多酚的基础。多酚按照化学结构可大概分为以下几类：酚酸类、黄酮类及原花青素类。常见酚类化合物来源、结构及生物活性见表1。

1.2.1 酚酸类 酚酸的来源非常广泛，几乎所有植物都包含酚酸类[11]。酚酸是含有酚环的有机酸，多为对羟基苯甲酸和对羟基肉桂酸的衍生物，存在于植物源食品的根、茎、叶、花、种子（果实）中，在植物种子发育、发芽、木质化、开花果实发育及成熟等生理生化方面起着非常重要的作用[12]。自然界中酚酸类化合物根据其碳骨架可分为两类：第一种基本结构为C6-C1型的苯甲酸，其代表为没食子酸、原儿茶酸等；第二种为C6-C3型，如阿魏酸、咖啡酸、香豆酸等。

1.2.2 黄酮类 自然界的植物中广泛分布着黄酮类化合物（flavonoids），黄酮类化合物化合物又可分为几个亚类：黄酮醇类、异黄酮类、花青素等；同时包含大量的黄酮醇糖苷化合物，仅在槲皮素中就存在糖苷化合物130余种，其中槲皮素-3-O-芸香糖苷最为常见，俗称芦丁[13]。现阶段研究较多的黄酮主要是芦丁、儿茶素、槲皮素、黄杉素、柑橘黄酮等。

1.2.3 原花青素类 原花青素（Procyanidins）又名缩合单宁，是多酚中黄烷-3-醇的寡聚体的一种，主要的结构单元有儿茶素、表儿茶素、没食子酸儿茶素、表没食子酸儿茶素等[14]，属于类黄酮，是一类对人体健康有重大益处的多酚类化合物，多为红棕色粉末。原花青素多存在于植物的花，水果、坚果树皮和种子中，以抵御生物和非生物的胁迫；使植物不受病原和天敌的危害以起到保护作用。原花青素具有天然的抗氧化能力并在酸性条件下加热可产生花青素，原花青素因此得名。

2 植物多酚降血糖机制

越来越多的研究发现，多酚类化合物可以通过多种途径发挥降血糖作用，如清除自由基、脂质抗氧化、抑制肠道消化酶类、促进胰岛素合成与分泌、抑制葡萄糖转运、调节肠菌群等多种方式，降低人体内血糖水平[38]。植物多酚调节血糖的机制见表2，不同植物多酚降血糖机制示意图见图1。

图 1 不同植物多酚降血糖机制示意图Fig.1 Schematic diagram of hypoglycemic mechanism of polyphenols from different plants

2.1 植物多酚通过抑制自由基通路、脂质抗氧化，发挥降血糖作用

糖尿病患者的机体通常伴有过氧化脂质（LPO）水平的升高、自由基清除能力下降和超氧化物歧化酶（SOD）活性的降低等情况，体内自由基数目的增长会使糖尿病并发症加重[39]。孙权等[40]通过给糖尿病大鼠饲喂添加茶多酚的饲料，检测其血清及肝匀浆LPO和丙二醛（MDA）含量，测定SOD活力，并观察脂蛋白LPO水平和氧化易感性的变化，结果表明，饲喂茶多酚的糖尿病大鼠血清LPO和MDA含量显著降低，肝脏及血清中SOD活性明显提高，HDL-LPO水平明显下降，在体外进行氧化修饰的过程中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL）氧化延滞时间明显加长，提示LDL氧化易感性下降。茶多酚的抗氧化作用对糖尿病大鼠具有一定的影响，故对糖尿病及其并发症的发生和发展能够起到有效的防治作用。与此同时，氧化应激反应也会发生在糖尿病患者体内，致使机体中活性氧与活性氮的产生量与清除量失衡、氧化产物堆积，从而损害机体细胞及生物大分子物质[41]。Ⅱ型糖尿病的主要致病机理是氧化应激破坏胰岛β细胞的功能及诱导胰岛素抵抗。王兰等[42]对Ⅱ型糖尿病小鼠模型的建立是通过给小鼠注射高剂量的链脲佐菌素（STZ）来实现的，测定抗氧化指标SOD含量和氧化损伤指标MDA含量等，来研究STZ对小鼠模型的损伤以及芦丁的保护作用；试验研究表明：芦丁可以大幅提高糖尿病大鼠体内SOD活力，降低MDA含量，缓解氧化应激，对糖尿病大鼠起到保护作用。

2.2 植物多酚通过抑制肠道消化酶，发挥降血糖作用

人体从食物中摄取的糖类主要是淀粉，其次还包含一些单糖和双糖。多糖经肠道中酶的催化水解形成单糖后才可以被人体摄取利用[43]。碳水化合物的消化主要是在小肠腔内以及小肠上皮细胞表面进行，机体在消化碳水化合物过程中最主要的代谢酶类是α-葡萄糖苷酶，在生理状态正常的情况下，机体进食后，碳水化合物的α-1,4糖苷键被α-葡萄糖苷酶水解，经水解释放出的葡萄糖通过肠壁的吸收参与机体的血液循环[44]。α-淀粉酶作用于α-1，4-D糖苷键，其水解产物为葡萄糖、麦芽糖、低聚糖的混合物以及含有α-1,6-糖苷键的糊精混合物。淀粉酶的水解产物通过α-葡萄糖苷酶、麦芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶等酶类进一步加工，在α-1，4糖苷键的非还原末端发挥作用，提供人体所需的葡萄糖。因此调控糖代谢的相关酶是机体糖代谢控制的关键位点。马利华[45]等的体外实验，考察了槐花多酚对α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶的抑制作用以及抑制作用类型，结果表明，低浓度和高浓度的槐花多酚对α-淀粉酶及α-葡萄糖苷酶活性均具有混合性抑制作用。苹果多酚对葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性抑制作用明显，且抑制率与苹果多酚的浓度密切相关，赵艳威等[46]通过观察苹果多酚影响链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠血糖、血脂、糖耐量和α-葡糖苷酶活性的变化，表明苹果多酚对大鼠小肠黏膜α-葡萄糖苷酶的活性具有明显的抑制作用。Kong等[47]发现葡萄籽的水溶性提取物中含有丰富的活性成分，如表没食子酸儿茶素没食子酸脂（EGCG）和花青素等，其中对α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶两者均有竞争抑制作用的是儿茶素和表儿茶素，且抑制效果均明显优于阿卡波糖。

表 1 常见酚类化合物来源、结构及生物活性Table 1 Source, structure and biological activity of common phenolic compounds

表 2 植物多酚调节血糖的机制Table 2 Mechanism of plant polyphenols regulating blood sugar

2.3 植物多酚通过促进胰岛素合成与分泌，发挥降血糖作用

人体中唯一的降血糖激素是由胰岛β细胞分泌的胰岛素，它在调节人体血糖方面明显发挥作用，在生理状态下，它与靶细胞上的受体结合从而激活葡萄糖转运子，将葡萄糖转运进入细胞内并且参与氧化代谢以维持正常的血糖水平[48]，胰岛素的分泌和胰岛素的消耗共同构成了正常的血糖调节机制。胰岛素的分泌是胰岛细胞根据胰岛素与血糖的作用情况来决定的，当血糖含量升高时，胰岛素与葡萄糖的作用呈现正相关，促进胰岛细胞分泌更多的胰岛素来补充其损耗；当产生的胰岛素与消耗的胰岛素不能达到平衡时，胰岛细胞对胰岛素的敏感性会下降，导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损，进而促使糖尿病的发生[49]。

2.3.1 通过保护和刺激胰岛β细胞，增加血清胰岛素的含量 胰岛素的分泌受到多种因素的控制，除各种供能物质外，多种激素和神经递质也可以通过改变刺激胰岛β细胞的通道，从而调节胰岛素的分泌；在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病中，胰岛β细胞功能障碍都是关键的病理生理过程，其中胰岛β细胞凋亡同样起着重要作用[50]。四氧嘧啶和链脲佐菌素均为胰岛β细胞杀伤剂，可选择性地损伤胰岛β细胞，引起实验性糖尿病[51]，一次性注射链尿佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型与人类临床症状相似，出现多食、多饮、多尿、体重减轻的症状。吕雄文等[52]通过功效试验研究发现，山老鹰茶总黄酮试验组分对高血糖小鼠模型具有显著的降糖作用，同时对四氧嘧啶糖尿病小鼠血清中胰岛素的释放也具有促进作用。进一步研究发现：老鹰茶总黄酮主要通过保护胰岛β细胞或促进受损的β细胞的修复以及促进胰岛素分泌、增加血清胰岛素含量，从而达到降低糖尿病小鼠血糖作用。邢莎莎等[53]通过采用链尿佐菌素诱导建立糖尿病大鼠模型，研究香椿子多酚的降血糖作用，结果显示：香椿子多酚组能够一定程度上降低糖尿病大鼠空腹血糖水平，增加血清胰岛素含量；同时香椿子多酚能改善大鼠多食、多饮等症状，在试验中也观察到香椿子多酚同样能够减少糖尿病大鼠尿量。

2.3.2 通过增加胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指机体组织和靶细胞（如骨骼肌、肝脏和脂肪）对胰岛素的敏感性降低，发挥生理效应所需胰岛素量超过正常值，是糖尿病发生发展的重要病理生理学基础[54]。IR的表现为肥胖、空腹血糖调节受损、糖耐量降低、高胰岛素血症和高尿酸血症等。糖尿病的发病通常伴有胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性不仅可以降低血糖，而且可以缓解胰岛β细胞的损伤，减少β细胞的凋亡，防止病情加重。Kwon等[55]认为胰岛素依赖型糖尿病是自身免疫性疾病，是由胰岛β细胞选择性破坏所导致的；通过对肉桂多酚提取物的研究，确定其具有阻碍诱生型-氧化氮合酶的基因表达、抑制转录因子NF-κB的活性，进而阻碍一氧化氮（NO）产物的产出，对胰岛素瘤RINm5F细胞及胰脏具有一定的保护作用，能够维持胰岛素分泌量以及胰岛β细胞活性。Khan等[56]的研究表明，肝糖原合成酶和胰岛素受体激酶的激活依靠肉桂多酚的提取物来实现，其提取物还具有增加体内葡萄糖摄取量，抑制糖原合成酶激酶-3β，抑制胰岛素受体脱磷酸作用，提高胰岛素敏感性等功能。Bilgehan等[57]对长期摄入果糖和补充白藜芦醇的雄性和雌性大鼠的白色脂肪组织中胰岛素信号传导相关基因表达，以及炎症细胞因子和性激素水平进行了研究，发现在大鼠体内白藜芦醇的补充增加了IRS-1mRNA和蛋白质以及IRS-2HFCS，使大鼠血糖水平保持正常值；同时白藜芦醇对胰岛素信号通路的影响的多样性还可能取决于组织、动物和饮食的类型以及性别。

2.4 植物多酚通过抑制葡萄糖转运，降低血糖浓度

胰岛素的正常分泌除了需要胰岛素基因的正常表达外，还需要蛋白质葡萄糖激酶（GK）和葡萄糖转运体2（GLUT2）的正常表达。葡萄糖转运体是一类广泛存在于细胞膜上的膜蛋白，主要介导细胞对葡萄糖的摄取[58]。肠道对葡萄糖的吸收是通过Na+依赖型葡萄糖转运体-1（sodium dependent glucose transpoter-1，SGLT-1）和易化型葡萄糖转运体-2（facilitated glucose transport-2，GLUT-2）的介导来实现的[59]；碳水化合物进入机体后被分解，产生人体所需的葡萄糖，葡萄糖只有通过肠细胞上的葡萄糖转运蛋白的转运才可以被人体利用，参与人体正常的血液循环。彭雅玲[60]发现紫果西番莲叶中的黄酮木犀草素和异荭草素对Caco-2细胞中蔗糖酶-异麦芽糖酶（S-I）、钠葡萄糖共转运体1（SGLT1）、葡萄糖协助扩散转运体2（GLUT2）的mRNA表达量均具有下调能力；采用Western blotting法进行测定，发现木犀草素和异荭草素对细胞中的SGLT1、GLUT2的蛋白表达量具有降低效果；进而得出结论，木犀草素和异荭草素可通过下调SGLT1和GLUT2的mRNA及蛋白表达水平，减缓葡萄糖的摄取，从而达到降低血糖的目的。Ulrike等[61]通过体外细胞试验研究了不同番石榴叶和果实的多酚提取物对体外肠道葡萄糖转运和体内餐后葡萄糖水平的影响，建立一个用于快速分化细胞的特征良好的Caco-2单层模型，发现抑制葡萄糖和果糖的转运是由单一多酚通过各种方式与糖转运蛋白相互作用来实现的，以时间依赖的方式显著降低血糖水平。

2.5 植物多酚通过调节肠道菌群，发挥降血糖作用

肠道菌群种类繁多，数量庞大，不易消化的碳水化合物和蛋白质可以通过发酵产生各种代谢产物，代谢产物通过不同形式来调控人体内的糖脂代谢，进而对机体生理功能产生一定的影响[62]。植物多酚从多个方面和层次来影响肠道内的微生物菌群。一方面，植物多酚能直接影响肠道微生态，通过抑制病原菌的生长，从而提升益生菌的数量，同时还影响细菌对肠道细胞的粘附达到调节血糖的目的；另一方面，植物多酚可以促进肠道激素分泌，影响机体对胰岛素的敏感程度。肠道菌群已经成为了人体内调节能量和血糖水平的重要调节因子。

2.5.1 抑制病原菌的生长，提升益生菌的数量 在机体内细菌可能是通过调节G蛋白受体介导对饱腹感和能量获取的激素变化产生影响，肠道菌群失调会导致肠道黏膜屏障的调节能力减弱，细菌产生的脂多糖等有害物质会进入血液，引起代谢性内毒素血症，与肝脏及脂肪细胞上的细胞因子受体结合，诱导释放炎症因子及发生胰岛素抵抗[63]。目前有证据表明肠道菌群失调导致的低度炎症状态是Ⅱ型糖尿病的触发因素。Parkar等[64]通过测定益生菌（鼠李糖杆菌）、共生菌（大肠杆菌）以及两种致病菌（金黄色葡萄球菌和鼠伤寒沙门氏菌）的生长情况，以及致病菌和益生菌对Caco-2细胞进行细菌粘附的实验，来研究多酚类物质对人体肠道细菌生长及其与肠细胞粘附的影响，发现除芦丁之外，在体外所有多酚类物质均可以不同程度的影响代表性肠道菌群的生存能力，一般存在于肠道中；柚皮素和根皮苷能抑制鼠伤寒沙门氏菌对Caco-2细胞的粘附，而根皮苷和芸香苷能增强鼠李糖乳酸杆菌对Caco-2细胞的粘附作用；从而说明某些植物多酚能通过抑制病原菌对肠道细胞的粘附，增强益生菌影响机体糖代谢水平。种俸亭等[65]将百香果皮及各部位多酚提取物与糖尿病大鼠粪便进行离体培养，对离体培养后肠道菌群结构及其代谢产物短链脂肪酸进行分析，探讨百香果皮对糖尿病大鼠肠道菌群的调整作用，研究发现：百香果果皮各部位多酚提取物均能改善患病大鼠肠道菌群失调的状况，被高血糖大鼠肠道菌群利用产生短链脂肪酸，能不同程度地富集乳酸杆菌、双歧杆菌，抑制致病菌。

2.5.2 促进肠道激素分泌，改善胰岛素抵抗 目前研究者发现：短链脂肪酸等肠道微生物菌群产生的代谢产物能直接作用于肠道内分泌细胞L细胞表面受体，促进L细胞分泌胰高血糖素样肽肠肽-1（glucagonlike-peptide-1，GLP-1）、胰高血糖素样肽-2（glucagonlike-peptide-2，GLP-2）、酪酪肽（Tyrosine polypepetide，PYY）等多种与糖尿病紧密关联的的肠源性激素，这些多肽又可以靶作用于胃肠道、脑、脂肪组织、肝、肌肉等各大器官，进而对体内糖类和能量的平衡产生影响[66]。葡萄糖依赖性促胰岛素激素（glucosedependent insulinotropic polypeptide，GIP）是哺乳动物近端小肠K细胞产生的42氨基酸肽，在高血糖状态下是刺激胰岛素分泌的强效激动剂，能促进胰岛素分泌，使胰高血糖素分泌的激素减少[67]；GLP-1能够促进肠道细菌的酵解，增加粪便中菌群代谢产物（乙酸、丙酸、正丁酸）的含量，通过降低葡萄糖在肝脏中的合成量延迟胃排空，控制Ⅱ型糖尿病患者的食欲，这些功能使GLP-1有可能成为对Ⅱ型糖尿病患者来说安全有效的降糖剂。作为一种重要的肠促胰岛素，其在维持机体糖稳态上发挥着极其重要的作用。Anh等[68]采用高脂饲料对野生型糖尿病小鼠进行喂养，同时并辅助喂食大剂量的白藜芦醇，喂食5周后发现：小鼠肠道菌群发生了变化，盲肠细菌组结构的变化使糖尿病小鼠减缓了葡萄糖不耐受的情况，门静脉血中GLP-1和胰岛素的浓度增加，小肠内活性GLP-1的含量也有了不同程度的上升。

3 结语

近年来，糖尿病的发病率不断增加，影响人们的健康，这类疾病的发生、发展与营养密切相关，除了通过相关药物进行治疗以外，通过科学合理的饮食调节，开发相关营养功能性食品，已经成为预防、调节和辅助控制代谢性疾病发展的重要手段。植物多酚类物质是天然产物，与化学药物相比，其降糖作用温和持久，副作用较小，有较大的优越性，因此，对于植物多酚类物质降糖作用的机制研究已经成为热点。

目前为止，人们对植物多酚降血糖机制的研究多数还集中于对胰岛β细胞的刺激与保护，调节胰岛素的含量，而研究表明，肠道菌群的代谢和机体的代谢形成一种共代谢关系，2型糖尿病的发生发展与肠道菌群的结构和功能失调密切相关，通过调节肠道菌群的多样性来降低血糖浓度，已经成为了一个热点话题，近几年对多酚对肠道菌群调节的影响的文献报道逐渐增多，一方面，通过体外发酵试验发现，植物多酚能显著影响肠道微生物群多样性，调节其群落结构和功能，从而对血糖进行调节；另一方面，通过对糖尿病小鼠进行多酚给药饲养，可以增加肠道菌群的相对丰度，进而改善糖尿病小鼠的脂代谢紊乱，增强免疫能力，使血糖稳定。

另外，随着对多酚研究的增加以及技术开发水平的深入，多酚的分离提取已经逐渐完善，但一些植物的果皮、籽等部位的资源利用率较低，缺乏工业化的生产体系，因此通过科学的手段，加强植物多酚精细化加工，提高植物多酚的综合利用率是目前的一个发展方向。同时，使用更先进的代谢组学方法确定植物多酚循环代谢产物的有益作用和调控血糖的具体机制，能够为治疗和预防相关代谢性疾病提供更多的新思路和新方法。