滋水清肝饮加减治疗围绝经期慢性便秘临床研究*

肖倩，黄业保，王秋玲，刘春强

柳州市人民医院，广西 柳州 545006

女性进入围绝经期后便秘的发病率逐渐增高，临床除常见的便意淡漠、肛门坠胀、排便不尽感、腹胀等症状外，往往伴随情绪障碍。许多围绝经期便秘患者常要求服用泻剂来缓解症状，但不能从根本上起到治疗作用，同时还有可能加重便秘，且对药物产生依赖性等［1］。为寻求标本兼治的方法，笔者采用中药滋水清肝饮加减治疗围绝经期慢性便秘，同时观察其对患者性激素水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2017年1月至2019年1月在柳州市人民医院进行治疗的74例围绝经期慢性便秘患者为研究对象，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各37例。治疗组年龄43～60（52.51±5.57）岁；病程1.5～10（4.51±2.20）年。对照组年龄43～60（51.70±5.09）岁；病程1.5～9（4.61±1.94）年。两组患者年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 中医诊断标准 符合《中医妇产科学》［2］中肾虚肝郁证的诊断标准。

1.2.2 西医诊断标准 参考围绝经期综合征诊断标准［1］、中国慢性便秘诊治指南［3］、罗马IV的诊断标准［4］，拟定围绝经期慢性便秘诊断标准：（1）临床症状：①绝经症状：除月经紊乱外，具有潮热汗出、烦躁易怒、焦虑不安、情志异常等；②便秘症状：不用缓泻剂几乎没有松散大便，且必须满足以下2条或多条：a排便每周少于3次；b排便费力（至少每4次排便中有1次）；c有排便不尽感（至少每4次排便中有1次）；d排便为块状或硬便（至少每4次排便中有1次）；e有肛门直肠梗阻感（至少每4次排便中有1次）；f排便需要手法辅助（至少每4次排便中有1次）。以上症状出现至少6个月，且近3个月内存在症状。（2）实验室检查：促卵泡激素（folliclestimulating hormone，FSH）水平上升、血清雌二醇（estradiol，E2）水平降低。（3）结肠传输试验72 h内标志物排出率＜80%。

1.3 病例纳入标准符合上述诊断标准者；年龄40～60岁；在进入研究前至少1周内没有使用过泻药及胃肠促动力药者；治疗前3个月未服用治疗更年期综合征、抗抑郁或对性激素水平有影响的中西药物的患者纳入观察；签署知情同意书。

1.4 病例排除标准便秘继发于除围绝经期综合征以外的其他疾病者；出口梗阻型便秘、混合型便秘以及便秘型肠易激综合征；患者依从性差，未按规定用药者；合并严重心、肝、肾及恶性肿瘤疾病者；肠道狭窄及药物因素所致便秘者；生殖系统器质性疾病及下丘脑、垂体疾病引起的性激素变化者。

1.5 治疗方法对照组给予普芦卡必利（意大利Janssen Cilag S.P.A.，进口商品注册号：H20140058）口服，每次1粒，每日1次。观察组给予滋水清肝饮加减口服，具体药方组成：熟地黄25 g，山茱萸20 g，山药20 g，当归15 g，生何首乌15 g，白芍12 g，柴胡12 g，白术15 g，茯苓15 g，枳实9 g，厚朴9 g，牡丹皮12 g，泽泻12 g，酸枣仁15 g，甘草6 g。饮片由本院中药房统一购置并进行质量鉴定，由门诊药房统一煎制。每日1剂，水煎服，早晚分2次温服。两组患者均以4周为1个疗程，共3个疗程。

1.6 观察指标

1.6.1 结肠传输试验检查 在治疗结束后第3天行结肠传输试验，口服含20粒不透X标记物的胶囊，于24 h、48 h、72 h摄腹部平片，显示肠道内标记物残留数量。

1.6.2 性激素水平 采用化学发光免疫分析法测定血清FSH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及E2水平（注：未绝经者经期第2天抽血，绝经者停药后第2天抽血）。

1.6.3 汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）评分 对两组患者治疗前后进行HAMD量表的评定［5］。轻度抑郁HAMD为8～19分，中度抑郁HAMD为20～34分，重度抑郁HAMD≥35分。

1.7 疗效判定标准参照《全国便秘专题研讨会记要》［6］制定的赋分标准。治愈：疗效指数＞90%；显效：疗效指数70%～90%；有效：疗效指数30%～69%；无效：疗效指数＜30%。

1.8 统计学方法采用SPSS 19.0 for Windows统计软件分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两个独立样本t检验；计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组围绝经期便秘患者治疗前后症状积分比较两组患者治疗后症状积分低于本组治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组围绝经期便秘患者治疗前后症状积分比较 （±s，分）

表1 两组围绝经期便秘患者治疗前后症状积分比较 （±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 治疗前 治疗后对照组 37 9.49±2.18 4.95±2.57*治疗组 37 9.08±2.66 3.46±2.70*＃

2.2 两组围绝经期便秘患者临床疗效比较对照组有效率为72.97%，治疗组有效率为89.19%，两组患者有效率比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组围绝经期便秘患者临床疗效比较 例

2.3 两组围绝经期便秘患者治疗后不同时间点肠道内标记物残留数量比较两组患者在口服胶囊48 h和72 h肠道内标记物残留数量少于本组口服胶囊0 h及24 h，治疗组在口服胶囊48 h和72 h肠道内标记物残留数量少于同期对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组围绝经期便秘患者治疗后不同时间点肠道内标记物残留数量比较 （±s，粒）

表3 两组围绝经期便秘患者治疗后不同时间点肠道内标记物残留数量比较 （±s，粒）

注：与本组0 h及24 h比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，＃P＜0.05

组别 n 0 h 24 h 48 h 72 h对照组 37 20.00±0.00 16.11±1.84 12.11±2.50* 9.27±3.51*治疗组 37 20.00±0.00 15.51±2.41 10.00±3.62*＃ 6.76±4.28*＃

2.4 两组围绝经期便秘患者治疗前后性激素水平比较治疗后，治疗组E2水平高于本组治疗前对照组治疗后，FSH、LH低于本组治疗前对照组治疗后，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组围绝经期便秘患者治疗前后性激素水平比较 （±s）

表4 两组围绝经期便秘患者治疗前后性激素水平比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n E2（c／pmol·L－1）治疗前 治疗后FSH／IU·L－1治疗前 治疗后LH／IU·L－1治疗前 治疗后对照组 37 101.25±22.07 100.47±18.48 81.70±10.78 76.74±20.64 60.19±6.19 57.26±9.83治疗组 37 104.56±32.94 157.50±35.73*＃81.97±12.64 62.92±10.59*＃ 59.11±6.56 45.43±6.84*＃

2.5 两组围绝经期便秘患者治疗前后HAMD评分比较两组患者治疗后HAMD评分低于本组治疗前，且治疗组低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组围绝经期便秘患者治疗前后HAMD评分比较 （±s，分）

表5 两组围绝经期便秘患者治疗前后HAMD评分比较 （±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 治疗前 治疗后对照组 37 21.86±6.58 16.05±5.77*治疗组 37 23.03±6.88 11.27±4.63*＃

2.6 两组围绝经期便秘患者复发率比较治疗组有效33例，复发7例，复发率为21.21%，对照组有效27例，复发14例，复发率为51.85%，两组患者复发率比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

围绝经期是指妇女从生育期向老年期过渡的生理转化期，即卵巢功能从开始衰退到完全无功能的阶段。此时肾气逐渐衰退，天癸渐竭，冲任二脉虚损，导致肾阴阳平衡失调，以肾阴虚为主［7］，肾阴虚无法濡养大肠，故大便秘结不通。《伤寒论》明确将大便难的病机归于“亡津液”［8］。但临床研究发现，单纯使用滋阴润肠法对改善围绝经期妇女便秘症状效果欠佳。近年来，通过不断研究发现，大多妇女在此阶段表现出激动、易怒、焦虑、抑郁、胸闷等肝经症状，在滋肾养阴的基础上加用疏肝养肝的药物，可明显改善更年期症状，尤其是便秘症状。因此，笔者用滋水清肝饮加减治疗围绝经期便秘，全方能滋水涵木、补肾疏肝，使气机调畅、增水行舟而大便自然通畅。

滋水清肝饮由六味地黄汤合丹栀逍遥散组成，方中熟地黄滋阴补肾；山茱萸滋肾养肝，取“肝肾同源”之意；山药补益脾阴、亦能固肾，二者共为君药。当归养血活血、润肠通便；生何首乌补益精血、润肠通便；白芍养血敛阴柔肝、平抑肝阳；柴胡疏肝解郁，使肝气调达；四药合用共为臣药，补肝体而助肝用，使血和则肝和，血充则肝柔。木郁不达致脾虚不运，故以白术、茯苓、甘草健脾益气，既能实土以御木侮，且使营血化生有源。枳实行气消痞；厚朴下气除满；和而用之，可使胃肠气机通降下行以助泻下通便。泽泻利湿而泄肾浊，以减熟地黄之滋腻；牡丹皮清热凉血，以制山茱萸之温涩；酸枣仁解郁养血、清热安神。诸药合用，共奏滋阴养血，清热疏肝、调畅气机、安定心神之功，使肾水涵养肝木，肝气得疏而诸症自平，从而缓解围绝经期综合征便秘、焦虑、抑郁等诸多症状。

雌激素为妇女重要的性激素，除对生殖系统有明显作用外，对人体的消化系统亦起着重要的调控作用。雌激素通过与特异性受体结合后而发挥生理作用。雌激素受体（estrogen receptor，ER）包括ERα及ERβ两种亚型，女性慢性传输型便秘（slow transit constipation，STC）患者结肠上ERβ表达低于健康者［9－10］。此外，Cajal细胞作为胃肠道起搏细胞，与STC发病有密切联系，c－kit信号通路对Cajal细胞的表型维持和生理功能又有着不可替代的作用。有研究显示［11］，阻断ER受体后，c－kitmRNA几乎不表达。ERβ及c－kit的表达下调与STC的发病密切相关。本研究显示，滋水清肝饮可明显升高雌激素水平，提示滋水清肝饮对便秘症状的改善与升高体内E2水平，增加与ERβ的结合率密切相关。

现代临床药理研究表明［12－13］，熟地黄、山茱萸能提高促性腺水平、促进下丘脑－垂体－卵巢轴的反馈控制作用；当归具有孕酮分泌作用。甘草［14］有雌激素样作用。此外，尚有研究表明［15］，补肾中药可提高下丘脑－垂体－卵巢轴的功能，增强雌激素活性，增加ER含量。柴胡具有镇静、安定、镇咳、镇痛、解热等广泛的中枢抑制作用，研究显示，柴胡、白芍均有一定的抗抑郁作用［16－17］。酸枣仁中的黄酮、皂苷被认为是抗焦虑的重要活性物质［18］。

体内雌激素水平的下降被认为是围绝经期抑郁症发病的重要原因［19－20］。脑是雌激素重要的靶器官，雌激素通过与其受体结合，发挥调节脑结构及功能而具有神经保护作用［21］。同时有研究发现，ERβ的功能状态与抑郁症的发生相关［22］，敲除ERβ基因，小鼠表现出明显17－β雌二醇无法逆转的抑郁模型，给予雌激素β激动剂可改善抑郁症状［23－24］。本研究显示，滋水清肝饮可明显提高体内雌激素水平，HAMD评分较治疗前明显下降，临床抗抑郁疗效确切，其作用机制可能与提高雌激素水平、增加其与ERβ的结合有关。

综上所述，滋水清肝饮治疗围绝经期慢性便秘，能有效缓解患者便秘症状及抑郁情绪，改善患者性激素水平。