肯尼迪病的临床与电生理特征分析

卢福昌 杜宝新 于小琪 李晴 王双艳 陈劲龙

1广州市第一人民医院老年病科 广东省 510180

2广东省中医院神经四科 广州市 510006

肯尼迪病（Kennedy disease，KD）是由于雄激素受体（androgen receptor，AR）基因第一外显子CAG重复序列突变所致的X连锁隐性遗传病，又称为脊髓延髓肌萎缩症（spinal and bulbar muscular atrophy）［1］。由于其发病率低，起病缓慢，临床表现多样，极易误诊为运动神经元病、慢性格林巴利综合征、肌病、帕金森综合征等［2］。为提高临床医生对该病的认识，以减少误诊误治，现将既往经基因确诊的8例KD患者临床及电生理特征进行归纳总结。

资料与方法

一、一般资料

8例患者均为2013年3月至2019年4月广东省中医院住院患者，详细询问其起病年龄，症状，家族史，生育史，入院行常规神经系统体格检查，并关注是否存在男性乳房女性化、体毛稀疏等情况。

二、方法

入院后患者均行血常规、性激素五项 、肌酸肌酶 、乳酸脱氢酶、血脂四项、糖化血红蛋白等检查。所有患者签署知情同意书后经外周血提取基因组DNA，PCR扩增AR基因第一号外显子的CAG重复片段，PCR片段采用琼脂凝胶电泳分析，阳性片段进行DNA分析，计算CAG重复的拷贝数。所有患者使用美国Nicolet公司生产的Viking Quest肌电/诱发电位仪进行神经传导及针电极肌电图检测。神经传导主要检测四肢的正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经、腓肠神经。针极肌电图采用一次性同心圆电极，分别检查延髓（胸锁乳突肌、斜方肌）、颈（上肢肌肉）、胸（T6～T12脊旁肌）、腰（下肢肌肉）4个脊髓节段支配的肌肉。

结 果

一、临床特征

8例患者均为男性，起病年龄为33～67岁，平均（47.6±13.1）岁，确诊年龄为42～76岁，平均（55.6±12.1）岁。2例有家族史，6例为散发。7例为下肢无力起病，1例为上肢无力起病，且下肢无力起病以近端无力更明显。所有患者均出现四肢肌无力、肌萎缩、舌肌萎缩及纤颤，且有5例患者出现双手震颤情况，1例患者出现蚁行感感觉异常。8例患者均出现腱反射减弱或消失的下运动神经损害体征和男性乳房女性化及体毛稀少情况，有1例患者有明确的生育受限，4位患者生育能力正常，另有3例已婚未育，1例未婚。患者临床特征情况详见表1。

表1 8例肯尼迪病患者临床特征情况

二、实验室检查结果

所有患者的肌酸激酶均升高，但仅有1例患者乳酸脱氢酶升高。血脂方面，总胆固醇和甘油三酯升高的分别有6例、5例；糖化血红蛋白升高有2例，但均未诊断为糖尿病。5例患者雌二醇升高，但均仅有1例患者的睾酮和催乳素升高，其余均处正常范围。见表2。

表2 8例肯尼迪病患者实验室检查结果

三、基因检测结果

8例患者的CAG均出现异常重复扩增，重复次数为43～55次，平均为（49.2±4.4）次，见表3。

表3 8例肯尼迪病患者CAG异常重复扩增结果

四、神经电生理检查结果

所有患者行神经传导检测均出现异常，且有2例患者下肢腓肠神经传导检测未引出明确波形，其余感觉神经和运动神经传导检测均出现不同程度的动作电位波幅下降和潜伏期延长，且两者的损害均表现为轴索损害的动作电位波幅下降为主。8例患者针极肌电图均显示为3段或以上的广泛性神经源性损害，且胸锁乳突肌、斜方肌均未见静息状态下的自发正锐波、束颤电位、纤颤电位。

讨 论

本研究结果提示肯尼迪病发病以成年男性为主，多以下肢起病，四肢肌无力、肌萎缩、舌肌萎缩及纤颤、乳房女性化是临床最常见的特异性表现，KD患者舌肌萎缩严重而无明显吞咽困难，这与既往文献报道基本一致［3］。另外，国内外都曾报道KD患者有双手静止性或动作性震颤的表现［4-5］，本研究亦发现有40%的患者出现双手震颤，且以动作性震颤为主，这提示我们在诊断帕金森综合征时需注意与KD的鉴别诊断。

本研究报道的8例患者均出现不同程度肌酸激酶升高，但乳酸脱氢酶升高不明显，这可能提示KD患者肌肉损害多为慢性过程。KD患者肌酶升高的原因仍未明确，有人认为KD突变的毒性蛋白不仅在中枢和外周的神经元中表达，还可能在对于修复肌纤维损害中起关键作用的肌肉卫星细胞中表达，从而导致肌纤维去神经支配后再生障碍［6］。性激素水平紊乱多以雌二醇升高为主，而睾酮和催乳素水平升高不明显；血脂代谢异常，而血糖代谢基本正常，这与国外文献报道大致相同［7］。结合患者乳房发育、体毛稀疏，可认为性激素水平紊乱是KD患者特征性改变，在临床中可加以关注。

本组8例患者中只有1例出现蚁行感的感觉异常，但神经电生理检查发现所有的患者均存在感觉神经传导检测异常，且多为严重的轴索损害。KD和肌萎缩侧索硬化均最常出现肌无力肌萎缩及延髓麻痹症状，针极肌电图均可出现广泛性神经源性损害，但感觉神经损害是KD特征性的电生理改变，可作为与肌萎缩侧索硬化症相鉴别的依据［8］。

目前，AR基因第一外显子CAG重复次数是确诊KD的金标准，其超过 35 次即可作为诊断标准［9］。且有研究发现，CAG重复扩张的次数与患者的严重程度存在正相关［10］。本组患者CAG重复次数为43～55次，考虑本研究样本量较少，故未做相关性分析，拟在后期工作中继续关注。

总之，KD是一种累及多系统的X连锁隐性遗传病，临床表现复杂多样，除肌无力肌萎缩、延髓麻痹外，还可出现肢体震颤、感觉异常、肌酶升高、性激素水平紊乱及代谢异常等情况，神经电生理在KD的诊断与鉴别诊断中有重要意义，而基因检测是诊断的金标准。