血清尿酸评估HBV相关性慢加急性肝衰竭预后的临床价值

杨 凯 刘治华 陈 谨 宇芙蓉 刘 萍 孟德娣 金 蕾 张发苏

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）是指在慢性肝病基础上由急性诱因引起的，以急性肝功能失代偿、肝脏或肝外器官衰竭及短期高病亡率为特征的严重临床综合征。酒精性肝损害和慢性病毒性肝炎是ACLF患者中最常见的基础性肝病。我国是全球乙型肝炎病毒（HBV）感染人口最多国家，HBV相关性慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）约占全部ACLF患者人数的71.5%～96.5%。目前，国内外对于ACLF尚无特异性的治疗方法，其最终治疗仍依赖肝移植手术。然而，现阶段我国肝供体来源严重短缺，必须依据ACLF患者预后选择性实施肝移植手术。因此，准确评估ACLF患者疾病的严重程度及预后，可为积极有效的临床治疗提供指导依据。

尿酸（Uric acid，UA）是黄嘌呤氧化酶代谢嘌呤核苷酸的最终产物，具有清除氧自由基的能力，因此被认为是一种重要的天然抗氧化剂，可以降低氧化应激。近期研究显示，血清尿酸水平降低与氧化应激相关的神经退行性疾病进展加快密切相关。然而，越来越多研究显示UA不仅可作为抗氧化剂，也能作为促氧化剂在代谢综合征和心血管疾病发病机制中起着重要作用。同样，UA也参与肝脏疾病发病过程并影响患者临床治疗转归。在非酒精性脂肪肝中，血清UA水平升高不受代谢因素影响，能与特定类型的非酒精性脂肪肝发病风险呈正相关。另有报道，高水平血清UA含量能作为评估慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗转归的预测因子。此外，Hayashi等研究发现高水平血清UA含量同样也是肝癌患者术后复发的独立影响因子。然而，目前关于血清UA含量与HBVACLF患者预后的关系尚未见报道。为此，本研究拟通过分析比较不同预后的HBV-ACLF患者血清UA含量，并以受试者工作特征曲线（ROC）评估血清UA含量预测HBV-ACLF患者的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月和2018年12月期间，安徽医科大学第二附属医院感染科就诊的104例HBV-ACLF患者和112例慢性HBV感染患者纳入本研究，两组人群的人口学特征无显著差异。HBV-ACLF患者诊断标准依据中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制订《肝衰竭诊治指南（2018年版）》，排除标准包括合并其他肝炎病毒感染、人免疫缺陷病毒感染、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病、肿瘤和血液系统疾病等。慢性HBV感染患者诊断标准依据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》，排除标准包括纳入本研究前6个月内接受抗病毒治疗、合并其他病毒性肝炎或其他肝病。

1.2 方法 收集HBV-ACLF患者和慢性HBV感染患者就诊首日空腹血清和血浆，西门子Dimension RxL Max生化分析仪检测血清UA和总胆红素（TBIL）含量；Sysmex CA1500凝血分析仪检测血浆INR值。

1.3 统计学方法 以SPSS19.0和MedCalc 10.4统计软件进行统计分析，数据采用均数±标准差表示。独立样本

t

检验比较连续变量差异，Spearman检验分析连续变量之间相关性，ROC曲线评估血清UA预测HBV-ACLF患者死亡的临床价值。以

P

＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HBV-ACLF患者血清UA含量较慢性HBV感染患者显著降低 HBV-ACLF患者和慢性HBV感染患者血清UA含量分别为（293.66±71.40）μmol/L和（158.78±86.88）μmol/L，差异存在显著统计学意义（

t

=12.183，

P

＜0.001），如图1A所示。在HBV-ACLF患者中，男性血清UA含量虽略高于女性患者，分别为（163.56±85.54）μmol/L和（148.36±90.18）μmol/L，但差异无统计学意义（

t

=0.831，

P

=0.408），见图1B。

图1 HBV-ACLF患者和慢性HBV感染患者血清UA含量

2.2 HBV-ACLF患者血清UA与TBIL及血浆INR呈负相关 血清TBIL和血浆INR是诊断ACLF及其预后评估最重要的实验室指标，为分析血清UA含量降低与HBV-ACLF患者预后的关系，我们研究HBV-ACLF患者血清UA与TBIL及血浆INR的相关性。结果显示，HBV-ACLF患者血清UA含量与TBIL呈显著负相关（r=-0.213，

P

=0.029，图2A），同时与血浆INR也呈显著负相关（r=-0.354，

P

＜0.001，图2B）。

图2 HBV-ACLF患者血清UA与TBIL及血浆INR相关性分析

2.3 不同临床预后HBV-ACLF患者血清UA含量 104例HBV-ACLF患者在住院治疗90天过程中，13例患者死亡，91例患者未死亡。死亡和未死亡患者血清UA含量分别为（88.36±21.95）μmol/L和（168.73±88.06）μmol/L，差异存在显著统计学意义（

t

=3.799，

P

＜0.001），即死亡患者血清UA含量较未死亡患者显著降低，见图3。

图3 HBV-ACLF死亡患者和未死亡患者血清UA含量

2.4 血清UA预测HBV-ACLF患者住院30天死亡 ROC曲线分析血清UA预测HBV-ACLF患者住院30天死亡的临床价值，曲线下面积为0.879（95%可 信 区 间：0.811-0.947），当 血 清UA为116 μmol/L时，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为94.86%、72.53%、33.03%和98.99%，见图4。

图4 血清UA预测HBV-ACLF患者住院30天死亡的ROC曲线分析

3 讨 论

机体氧化剂和抗氧化剂稳态失衡导致的组织损伤，称之为氧化应激。氧化应激被认为是内源性途径触发细胞凋亡的机制，而肝细胞凋亡坏死是ACLF患者肝脏常见病理学特征之一。Liu等发现高级氧化蛋白产物（Advanced oxidation protein products，AOPPs）作为氧化应激炎症生物标志物，通过进一步激活体内炎症反应，从而增加ACLF患者预后不良风险。表明体内氧化应激可能参与HBV-ACLF患者疾病进展过程。

HBV-ACLF是一种肝功能严重恶化，伴有大量肝细胞坏死凋亡和肝炎性细胞的募集，导致多器官功能障碍。在本研究中，我们发现HBV-ACLF患者血清UA含量较慢性HBV感染患者显著降低，但HBV-ACLF患者血清UA含量无性别差异。我们推测患者血清UA含量降低水平与肝细胞坏死严重程度密切相关。TBIL和INR是反映肝脏功能严重损伤的常用的实验室参数，也是我国乃至亚太其它国家推荐诊断ACLF最为重要的实验室指标。为探讨HBV-ACLF患者血清UA含量降低的原因，我们分析了患者血清UA含量与TBIL水平及INR的关系。研究结果显示，血清UA含量与TBIL水平和INR在HBV-ACLF患者体内均呈显著负相关。该结果不仅进一步证实HBV-ACLF患者因肝脏合成功能不足而导致血清UA降低，同时也提示血清UA降低是潜在影响患者预后的重要因素之一。

通过比较住院30天不同预后的HBV-ACLF患者血清UA含量发现，死亡患者血清UA含量较未死亡患者显著下降。此外，ROC曲线分析结果显示，血清UA含量具有评估HBV-ACLF患者预后的临床价值，曲线下面积分别为0.879（95%可信区间为0.811-0.947）。当血清UA为116 μmol/L时，预测患者住院30天死亡的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为94.86%、72.53%、33.03%和98.99%。

综上所述，HBV-ACLF患者血清UA降低与临床不良预后密切相关，具有预测患者住院30天死亡的临床价值。后续通过大样本和多中心队列验证研究，血清UA有望成为评估HBV-ACLF患者预后的新标志物。